2020 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory mechanism of developmental time by oscillator genes
| Project Area | Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation |
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| Project/Area Number |
16H06480
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
影山 龍一郎 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80224369)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経幹細胞 / 分節時計 / 振動 / Hes1 / Hes7 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NotchシグナルのエフェクターであるHes1の発現は神経幹細胞において２～３時間周期で振動する。この振動の意義を探るために、Tet-Onシステムを用いて脳の神経幹細胞でHes1を持続的に高発現するマウスを作製した。このマウスではHes1の神経分化抑制機能によりニューロン産生が抑制され、胎生期の神経幹細胞が顕著に増加して脳室が拡大した。また、深層ニューロン産生から浅層ニューロン産生への移行タイミング、グリア産生のタイミングが加速化する一方、浅層ニューロン産生時期が延長していた。興味深いことに、Hes1の高発現により、哺乳類の脳の進化に寄与したとされるbasal radial glial cell (bRGC) の増加が認められ、Notch-Hesシグナルの活性化が脳の進化に寄与した可能性が示唆された。さらにHes1高発現マウスでは、生後から成体脳においても神経幹細胞が多く維持されており、Hes1の発現をオフにしてニューロン分化抑制を解除すると活発なニューロン新生が起こることがわかった。したがって、Hes1の発現振動は正常な脳構築に重要な役割を担うことが明らかになった。
一方、発生時間には種差があることが知られているが、その分子機構は不明であった。例えば、分節時計の周期はマウスでは約２時間であるのに対してヒトでは約５時間であるが、この周期の違いがどのような分子機構によるのかは不明であった。そこで、分節時計遺伝子Hes7に注目し、ヒトとマウス間で遺伝子交換実験を行った。その結果、マウスHes7遺伝子はヒト細胞では５時間周期を、ヒトHes7遺伝子はマウス細胞では２時間周期を示すことが分かり、分節時計の周期の種差はHes7遺伝子の配列の差には依存しないことが示された。さらに解析を進めた結果、ヒトとマウス間の周期の種差はHes7の発現と分解速度の差に依存することが明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Hes1 Is Essential in Proliferating Ductal Cell-Mediated Development of Intrahepatic Cholangiocarcinoma2020
Author(s)
Matsumori T, Kodama Y, Takai A, Shiokawa M, Nishikawa Y, Matsumoto T, Takeda H, Marui S, Okada H, Hirano T, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Kuriyama K, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Marusawa H, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 80
Pages: 5305-5316
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Methylation deficiency disrupts biological rhythms from bacteria to humans2020
Author(s)
Fustin JM, Ye S, Rakers C, Kaneko K, Fukumoto K, Yamano M, Versteven M, Gru;newald E, Cargill SJ, Tamai TK, Xu Y, Jabbur ML, Kojima R, Lamberti ML, Yoshioka-Kobayashi K, Whitmore D, Tammam S, Howell PL, Kageyama R, Matsuo T, Stanewsky R, Golombek DA, Johnson CH, Kakeya H, van Ooijen G, Okamura H
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 3
Pages: 211-211
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ATP and spontaneous calcium oscillations control neural stem cell fate determination in Huntington’s disease: a novel approach for cell clock research2020
Author(s)
Glaser T, Shimojo H, Ribeiro DE, Martins PPL, Beco RP, Kosinski M, Sampaio VFA, Correa-Velloso J, Oliveira-Giacomelli A, Lameu C, de Jesus Santos AP, de Souza HDN, Teng YD, Kageyama R, Ulrich H.
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Journal Title
Molecular Psychiatry
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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