2017 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation |
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| Project/Area Number |
16H06481
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
後藤 由季子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70252525)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | ポリコーム / 発生時間 / 幹細胞分化運命制御 / 神経幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ポリコームは組織幹細胞において分化遺伝子を抑制することが知られているが、幹細胞における分化遺伝子の抑制様式には二つあると考えられる。ひとつは分化遺伝子がのちに誘導シグナルを受けて発現するまで「仮抑え（一過的な抑制）」をする様式であり、これはすなわちその分化ポテンシャルを保持していることを意味する。もうひとつは分化遺伝子がたとえ誘導シグナルを受けても活性化しないように「永続的な抑制」する様式であり、これはすなわちその分化ポテンシャルを失っていることを意味する。本研究においては神経幹細胞において、ポリコーム複合体が「ニューロン分化期」においてニューロン分化遺伝子を「仮抑え」し、一方「グリア分化期」ではニューロン分化遺伝子を「永続抑制」するメカニズムについて検討した。その結果、ニューロン分化期においてはポリコーム複合体のユビキチン化活性がニューロン分化遺伝子の抑制に必要であり、一方でグリア分化期においてはその活性が不要であることを見出した（Tsuboi et al. Dev Cell 2018）。さらにグリア分化期においては、ポリコーム複合体のPhc2依存的重合活性がニューロン分化遺伝子抑制に必須であることを示唆する結果も得た。以上の結果は、ポリコーム複合体が分化遺伝子を抑制する２つの異なるモードを使い分け、それによって幹細胞の分化運命を制御していることを示している。さらに本研究において我々は、発生時期依存的にこのモードの転換を引き起こす責任因子としてMBD3-NuRD複合体を同定した（Tsuboi et al. Dev Cell 2018）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ポリコーム複合体の機能について、幹細胞の分化能を規定する本質的なメカニズムの一部を明らかにし、さらに発生時期依存的な制御メカニズムも明らかにした。当初の計画以上に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ポリコーム複合体の２つの分化遺伝子抑制モードについて、さらにその核内構造的基盤に迫る。これまでに、ユビキチン化が一過的抑制に関わること、一方でPhc2依存的な重合が永続的抑制に関わることを示唆する結果を得た。今後はさらに、それぞれの抑制モードにあるポリコーム複合体が核内でどこに局在し何と相互作用しているのかを検討し、さらにその局在および相互作用が遺伝子抑制モードにおいて果たす役割を検討する。
本年度までに、MBD3-NuRD複合体が発生時期依存的なポリコーム複合体のニューロン関連遺伝子抑制モード転換に重要であることを示す結果を得た。そこで今後はさらに、このMBD3-NuRD複合体が時間軸に沿ったどのようなメカニズムにより制御されるのかを明らかにしたい。
以上の研究により、神経幹細胞の「発生タイマー」の分子的実体に関する手がかりを得たいと考えている。
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