2016 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation |
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| Project/Area Number |
16H06482
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90280734)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 発生・分化 / 脳・神経 / 大脳皮質 / ニューロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
発生期の大脳皮質においては、発生時計に依存して次々に異なる特徴を持ったニューロンが神経幹/前駆細胞から産生されるが、それらが皮質内で適切に分化する過程については、従来言われてきたように脳室面におけるニューロン産生時に完全に運命づけされるのではなく、移動終了後の場における細胞外からの未知のシグナルによってさらに制御されることがわかってきた。大脳皮質の未成熟な浅層（2-4層）ニューロンは生後数日で各層ニューロン特有の特徴を示すことを見出したため、特に出生前後数日の時期に4層という場所に起こる細胞外環境の変化が、重要な4層特異的分化誘導シグナルになっている可能性が想定された。その重要な候補が視床からの投射線維であり、実際に皮質投射線維が減少した変異マウスでは4層ニューロンが減って2/3層ニューロンが増えている知見も得た。そこで、皮質投射線維にリガンド、4層ニューロンに受容体の特異的発現があるような分子群を探索した。データベース検索で見出された候補について受容体のノックダウンベクターを作成し、4層ニューロンでこの受容体を阻害したときの細胞分化への影響を検討している。
また、ダイオキシンに対する内在性受容体であるAhRが発生期脳の移動ニューロンに発現していることを見出したので、それが過剰に機能した時の細胞移動への影響を調べた。その結果、特に海馬のCA1領域において錐体ニューロンの移動が障害されることを見出した。脳の正常発生過程において、AhRを介して周囲の場から何らかの制御を受けて細胞移動が調節されている可能性を示唆するのみならず、ダイオキシン曝露時にこの経路が過剰に活性化することによって脳発生に影響が生じる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
皮質投射線維にリガンド、4層ニューロンに受容体の特異的発現があるような分子群を探索し、候補が得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
視床からの投射線維が4層特異的分化を誘導する重要なシグナルを供給している可能性を直接的に検証するため、マウスまたはラット胎仔の大脳皮質スライスを作成して視床と共培養し、4層特異的マーカー等の発現に影響があるかを調べる予定である。また、4層ニューロンで受容体を阻害したときの細胞分化への影響等を調べる際には、まずは層特異的マーカー分子の発現を調べ、さらにもし2/3層ニューロンへの分化が示唆された際には、反対側皮質にFluorogoldを注入して脳梁線維を逆行性にラベルすることによって投射様式等を検討する。
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[Journal Article] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants.2017
Author(s)
Ken-ichiro Kubo, K. Deguchi, T. Nagai, Y. Ito, K. Yoshida, T. Endo, S. Benner, W.Shan, A. Kitazawa, M. Aramaki, K. Ishii, M. Shin, Y. Matsunaga, K. Hayashi, M. Kakeyama, C. Tohyama, K.F. Tanaka, K. Tanaka, S. Takashima, M. Nakayama, M. Itoh, Y. Hirata, B. Antalffy, D.D. Armstrong, K. Yamada, K. Inoue, Kazunori Nakajima
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] DISC1 a key molecular lead in psychiatry and neurodevelopment: No-More Disrupted-in-Schizophrenia.2016
Author(s)
Minae Niwa, Tyler Cash-Padgett, Ken-Ichiro Kubo, Atsushi Saito, Kazuhiro Ishii, Akiko Sumitomo, Yu Taniguchi, Koko Ishizuka, Hanna Jaaro-Peled, Toshifumi Tomoda, Kazunori Nakajima, Akira Sawa, and Atsushi Kamiya
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Journal Title
Mol. Psychiatry
Volume: 21
Pages: 1488-1489
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Why does cognitive impairment frequently develop later in extremely preterm infants?2016
Author(s)
Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Taku Nagai, Wei Shan, Ayako Kitazawa, Michihiko Aramaki, Kazuhiro Ishii, Shin Minkyung, Sachio Takashima, Masahiro Nakayama, Masayuki Itoh, Barbara Antalffy, Dawna D. Armstrong, Kiyofumi Yamada, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
Organizer
Cell Symposia: Big Questions in Neuroscience
Place of Presentation
San Diego（U.S.A.）
Year and Date
2016-11-10 – 2016-11-11
Int'l Joint Research
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