2019 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation |
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| Project/Area Number |
16H06482
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90280734)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 発生・分化 / 脳・神経 / 大脳皮質 / ニューロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
発生時計に依存してそれぞれのタイミングで産生された大脳新皮質ニューロンは、脳表面へと移動して層構造を形成するが、その過程を制御するリーリンには２つの受容体があり、移動制御においてどのように使い分けられているかはこれまでよくわかっていなかった。本研究では、この２種の受容体のうちApoER2はニューロンの凝集に必要であるのに対し、VLDLRは辺縁帯への細胞体の進入を防ぐために必要であることを明らかにした。
また、昨年度までの研究において、視床皮質投射線維からのシグナルによって4層ニューロン特異的な分化が誘導される際に重要な分子の候補を得た。本年度はこの4層ニューロンに発現する候補分子受容体のノックアウトマウスを作製し解析した結果、4層ニューロンの発生・分化過程に大きな異常は見られなかった。ノックアウトした受容体のファミリーメンバーによる代償作用が考えられ、実際にファミリーメンバーの１つが大脳皮質に発現していることがわかったため、さらにこの分子に対するノックダウン・ノックアウト解析を開始した。
さらに、発生期の大脳新皮質ニューロンはロコモーション、海馬CA1錐体細胞はクライミングモードと異なる移動様式をとる理由として、移動の足場である放射状グリアが違う可能性を考えた。定量的に詳細に解析した結果、海馬では放射状グリア線維の密度が新皮質に比較して低いことを見出した。そこで、in uteroにおいて海馬CA１錐体細胞を大脳新皮質へ異所移植したところ、移植細胞は移動できないことを明らかにした。一方、大脳新皮質錐体細胞を他の大脳新皮質領域へ移植したところ、多くの細胞が移動したことから、大脳新皮質と海馬は移動細胞自身がそれぞれの放射状グリアに対して特異的な親和性を有している可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞移動制御における二種類のリーリン受容体の使い分けを明確に明らかにすることができた。また、4層ニューロン特異的な分化の誘導に関わる候補分子を見出し、ノックダウンに対するレスキュー実験に加えてノックアウトマウスを得られたことは期待通りであった。さらに、大脳新皮質と海馬とで放射状グリアに違いがあること、移動細胞との親和性については特異性があるらしいことを見出したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
4層ニューロンで発現する受容体のノックアウトマウスで大きな変化が観察されなかったことから、他のファミリーメンバーが関与するか明らかにする。ファミリーメンバーの１つが大脳皮質に発現していることがわかったため、まずこの分子に対するノックダウンを行い、4層ニューロン分化への影響を検討する。影響が見られた場合には、当該分子のノックアウトマウスの作製を行い、さらなる解析を行う。また、in uteroでの胎仔脳内細胞移植は特に海馬については技術的に困難なため、さらにスライス培養での異所細胞移植の系を立ち上げて解析する予定である。
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| Remarks |
2019年10月19日 慶應義塾大学第42回四谷祭（信濃町キャンパス学園祭）にて一般向け研究室ツアーを2回開催。
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