2017 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Creation, function and structure of neo-self |
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| Project/Area Number |
16H06496
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60221595)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 胸腺 / 自己抗原 / 抗原認識機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫学的自己を表出する胸腺髄質上皮細胞（mTEC）に発現し、自己寛容の成立に必須の役割を担う転写調節因子AireがどのようなメカニズムによってT細胞にトレランスを誘導するかを検討した。その結果、mTECが産生する自己抗原が骨髄由来の抗原提示細胞（BM-APC）に受け渡されるプロセスにAireが重要な役割を担うことが明らかになった。一方、mTECおよびBM-APCの両方の抗原提示細胞でAireを付加的に発現させたトランスジェニックマウスでは、逆説的に筋肉特異的な自己免疫病態が発生した。これらの結果はAireが単にmTECにおける自己抗原の発現レベルを転写レベルで調節しているのみならず、T細胞に対して自己反応性をコントロールするネオ・セルフの生成を制御していることを示している。一方、従来から知られているT細胞とは異なる分化経路をとって胎生早期の胸腺で産生され、早期の感染防御や自己免疫病態に関わるT細胞（innate T細胞）を見出した。胸腺においてCD4-CD8- double-negative（DN）細胞から直接発生するinnate T細胞の分化と活性化にはたらく抗原認識機構を検討した。Zinc finger転写因子B-cell leukemia/lymphoma 11B（Bcl11b）非依存的にDN2a期から分化するinnate gd-T細胞はCD5－ NK1.1+ およびGranzyme B+であり、TCR刺激によってIFN-gを産生した。これに対してDN2b期から分化するinnate gd-T細胞はTCR刺激でIL-17Aを産生した。Bcl11b非依存性innate gd-T細胞は肝臓などの非リンパ系組織に豊富に存在し、Listeria感染早期の生体防御に働くことがわかった。これは胸腺内での発生と同様、innate gd-T細胞が末梢でもネオ・セルフ共通抗原を認識して活性化することを示唆する。これら２つの研究課題の成果は胸腺におけるT細胞抗原認識機構の解明に寄与する
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初、計画していた遺伝子改変マウスも作出出来ており、既に当該研究に関する論文発表も行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Aireの過剰発現によって全く膵臓ラ氏島病変病変を示さないhuAIRE-Tgが得られた。このマウスではAg transferにはたらくCD103+ DCが選択的に減少しており、DCにhuAIREを発現するとなぜCD103+ DCの減少に至るかのメカニズムの解明が必要である。また、cTECにおいて「正の選択」に重要な役割を担うb5t胸腺プロテアソームとの協調作用によるT細胞レパトアの形成機構については、b5tとAireのdouble KOを作製して解析する。
innate gd-T細胞はBcl11b非依存的にDN2a期より発生するIFN-g+ gd-T細胞とBcl11b依存的にDN2b期より直接発生するIL-17A+ gd-T細胞、およびDN3期より発生するIFN-g+ gd-T細胞の合計3つのサブセットが存在することを明らかにしている。今後は胸腺細胞の発現するネオ・セルフがinnate T細胞の分化にどのように関与しているかを解析するとともに、末梢組織でinnate T細胞がネオ・セルフを認識して早期の感染防御や自己免疫疾患を引き起こすメカニズムを解析して、innate T細胞の産生と機能に関わるネオ・セルフの性状を明らかにする。なお、当初計画との変更点としては、innate gd-T細胞のVレパートアーが多様であることが判明したため、対応するネオ・セルフも多様であると推測される。そこで、ネオ・セルフの探索に関してはVレパートアーが限られるタイプのinnate gd-T細胞を対象として研究を進めることにする。
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[Journal Article] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE)2018
Author(s)
Hitoshi Nishijima, Tatsuya Kajimoto, Yoshiki Matsuoka, Yasuhiro Mouri, Junko Morimoto, Minoru Matsumoto, Hiroshi Kawano, Yasuhiko Nishioka, Hisanori Uehara, Keisuke Izumi, Koichi Tsuneyama, Il-mi Okazaki, Taku Okazaki, Kazuyoshi Hosomichi, Ayako Shiraki, Makoto Shibutani, Kunitoshi Mitsumori, Mitsuru Matsumoto
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Journal Title
J. Autoimmunity
Volume: 86
Pages: 75-92
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4.2018
Author(s)
Shimba A, Cui G, Tani-ichi S, Ogawa M, Abe S, Okazaki F, Kitano S, Miyach H, Yamada H, Hara T, Yoshikai Y, Nagasawa T, Schutz G, Ikuta K.
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Journal Title
Immunity
Volume: 48
Pages: 286-298
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Subtyping of Type 1 Diabetes as Classified by Anti-1 GAD Antibody, IgE levels, and Tyrosine kinase 2 (TYK2) Promoter Variant in the Japanese.2017
Author(s)
Mine K, Hirakawa K, Kondo S, Minami M, Okada A, Tsutsu N, Yokogawa Y, Hibio Y, Kojima F, Fujimoto S, Kurisaki H, Katsuta H,2 Anzai K, Yoshikai Y, Nagafuchi S and the West Japan Pathogenesis of Diabetes Study Group
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 23
Pages: 46-51
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Th1 is the predominant helper T cell subset that produces GM-CSF in the joint of rheumatoid arthritis.2017
Author(s)
Yamada H, Haraguchi A, Sakuraba K, Okazaki K, Fukushi J, Hideki Mizu-Uchi H, Akasaki Y, Esaki Y, Kamura S, Fujimura K, Kondo M, Miyahara H, Nakashima Y, Yoshikai Y
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Journal Title
RMD Open
Volume: 3
Pages: e000487
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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