Analysis for neo-self in MHC-misfolded protein complex

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 16H06501
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Yokosuka Tadashi 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10359599)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 末永 忠広 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (20396675)
• Project Period (FY): 2016-06-30 – 2021-03-31
• Keywords: ネオ・セルフ / HLA / 自己抗体 / ミスフォールド蛋白質 / 超解像イメージング / 免疫チェックポイント / CAR-T細胞 / マイクロクラスター

Outline of Final Research Achievements

We demonstrated that the misfolded proteins are carried to the cell surface by disease-sensitive HLA molecules, causing an abnormal immune response as “neo-self”. We show that antibodies to HLA class II molecules loaded by various misfold proteins correlate with autoimmune diseases with HLA susceptibility. The immunosuppressive mechanism of malaria was revealed. Furthermore, using advanced molecular imaging with super-resolution microscopy, we have clarified the functional units of signaling molecules for immune cells to recognize their “neo-self”. We demonstrated the PD-1 inhibitory microcluster induced by PD-1-PD-L2 binding to change self-recognition to non-self-one, that is “neo-self”. We further revealed the recognition of the “neo-self” by TCR induced by chimeric antigen receptor signals.

Free Research Field

免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの免疫応答を理解する上での基盤として、自己・非自己の認識は普遍的な考えの柱であった。しかし、それに分類不能な事例が次々と報告されるにあたり、自己・非自己以外にも疾患を誘導する自己の認識「ネオ・セルフ」の概念の創出が必要となった。本研究班では、MHCが提示するネオ・セルフによる自己抗体が自己免疫疾患を誘導する新しい概念、また技術的にもネオ・セルフを超解像顕微鏡にてシグナロソームとして定義できたことは、新たな疾患発症原因の解釈とメカニズムの解明において大きな進歩であり、治療開発などのエニジにアリング面でも指示できる結果として、社会的にも大きな成果であると考える。