2019 Fiscal Year Annual Research Report
個性を創発する神経幹細胞におけるエピジェネティックメモリーとその制御
| Project Area | Integrative research toward elucidation of generative brain systems for individuality |
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| Project/Area Number |
16H06527
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中島 欽一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80302892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今村 拓也 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90390682)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経科学 / エピゲノム / 神経幹細胞 / 個性 / ダイレクトリプログラミング / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
個性というバリエーションを考えるにあたり、遺伝的な差異に依らない、エピジェネティックな差異を考慮することは重要である。本研究グループは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるバルプロ酸の暴露により、成体になってけいれん感受性が増大していることを見出した。また、てんかん原生の増悪に関与するとされる、海馬における異所性ニューロン新生が増大していることも明らかにした。さらに、自発的運動を行った胎仔期バルプロ酸曝露マウスの神経幹細胞では、Cxcr4遺伝子を含めた遺伝子発現が正常化し、それによって亢進していたけいれん感受性も正常化した。さらにCxcr4遺伝子をレトロウイルスによって海馬神経幹細胞に発現させると、異所性ニューロン新生が抑制され、また、けいれん感受性も低下することを明らかにした。これにより、胎性期にバルプロ酸にさらされた個体であっても、運動というシンプルな方法によりその「負の個性」ともいうべきけいれん感受性増大を軽減させるという治療法の提示ができたと考える。一方で本研究課題では、個性を生み出す基ともなりうる神経細胞（ニューロン）自体にも注目し、脳内免疫担当細胞ミクログリアをニューロンへと変化させる方法（ダイレクトリプログラミング））を開発した。これはNeuroD1とう転写因子を発現させることによって、ミクログリアのプログラムをニューロンのプログラムへと書き換えることによってなされる。しかしそのこの方法によって生体内でニューロンを新しく産生できたとしても、傷害された脳の機能を回復させることができるかどうかは分かっていなかった。そこで本年度は、この方法で脳梗塞モデルマウス線条体内にニューロンを補充し、脳機能改善に貢献できるかどうかを調べた結果、尾懸垂テストやコーナーテストにおいて、脳機能の改善が見られることを明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ChIP-seq法の改良に注力してきたが、本年度はCUT&RUN法を導入し、微量サンプルからのエピゲノム情報取得・取得解析に耐えうるライブラリーを作製することができた。また、マウス個々のケージ内での行動を追跡するために、Live Mouse Tracker (LMT)による行動解析に関する共同研究を開始した。さらに、脳梗塞モデル（中大脳動脈閉塞）マウスの線条体にダイレクトリプログラミング法によりニューロンを補充することで、障害された脳機能が改善されることも明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
CUT&RUNによる微量サンプルからのエピゲノム情報取得・解析を通じて、VPAによる神経幹細胞性質変化のメカニズムを明らかにする。LMTに関しては、成体海馬ニューロン新生の度合いを検討することで、個々マウスの行動パターンとニューロン新生の相関の有無などを検討する予定である。また、脳梗塞モデルマウスにおける治療効果については、新しく補充されたニューロンの特異的除去、投射部位の検討などにより、治療効果を発揮するための詳細なメカニズムを明らかにする。
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