2017 Fiscal Year Annual Research Report
数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
16H06574
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上野 匡 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60462660)
石谷 隆一郎 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90361568)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | MAPキナーゼ / ストレス応答 / 中心体 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト細胞には、主に増殖因子によって活性化され細胞増殖に作用するERK経路と、様々な環境ストレス刺激に応答して活性化され、細胞死やサイトカイン産生などに代表される細胞のストレス応答を担うp38/JNK経路という、複数のMAPK経路が存在する。細胞運命を決定して、生体の恒常性を維持するこれらMAPK経路の制御異常が、癌、神経変性疾患、自己免疫患、糖尿病などの難治性疾患の発症に密接に関与することが明らかにされている。しかしながら、MAPK経路の活性制御機構や疾患における制御異常の詳細には、未だ不明な点が多く残されており、その解明は疾病克服の観点からも重要であると思われる。本研究では、MAPKシグナル伝達経路を介した生命機能制御機構とその破綻がもたらす疾患発症機構の包括的理解を目指して、MAPK関連分子のマルチオミクス解析および機能解析を実施し、以下の結果を得た。
１）ERK経路およびストレス応答MAPK（p38/JNK）経路のシグナル伝達に関与する複数の新規分子(蛋白質および機能性RNA分子）を同定し、これらの分子が、増殖因子やストレスに対する様々な生体応答（分化、アポトーシス、炎症性サイトカイン産生、細胞周期制御、中心体複製など）の調節に重要な役割を果たしていることを見出した。また、一部の分子に関しては、結晶構造解析を実施するとともに、遺伝子破壊マウスを樹立して、その生理機能を個体レベルでも解析した。２）オミクス解析により、MAPK経路の活性化に伴って発現量が変化する遺伝子を網羅的に同定し、複数の新規分子を同定することに成功した。また、これらの分子が癌を始めとする疾患の発症および病態形成に果たす役割について解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
トランスクリプトーム、プロテオミクス、インタラクトームなどの網羅的解析から、これまでに報告のない新たな遺伝子やシグナル伝達経路を同定することに成功した。また、一分の新規遺伝子に関しては、遺伝子改変マウスの樹立にも成功しており、興味深い結果が得られている。また、領域内の共同研究により、数理科学、構造生物学、プロテインアレイなどを活用した解析が着実に進展した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述の研究によって得られた知見を統合して、MAPK情報伝達ネットワークの数理解析を実施し、その時空間制御と生物学的アウトプット(増殖/死/免疫等)の調節機構を明らかにする。また、理論と実験を融合した研究の推進により、生体応答を高精度に予測し、細胞機能制御や疾患治療の鍵となる重要分子を抽出する基盤技術を確立する。
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Research Products
(43 results)
