2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mathematical Modeling for Signal Transmission Pathways inside the Cells
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
16H06576
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鈴木 貴 大阪大学, 数理・データ科学教育研究センター, 特任教授(常勤) (40114516)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 数理腫瘍学 / NF-κB経路 / リン酸化 / 力学系理論 / 薬剤耐性 / ゲフィチニブ / MET / 次元解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス応答、薬剤耐性、骨代謝の各問題を題材として、システム生物学的なモデリングと細胞生物学実験、力学系理論を組み合わせて解明する数理腫瘍学の一方法を確立した。ストレス応答についての古典経路に関する古典的なホフマンモデルの数理構造を解明し、減衰振動が不安定周期軌道に由来するものであることを突き止めた。ついでリン酸化モデルを新たに導入して数値シミュレーションを行い、先行モデルと同じように減衰振動現象を確認したうえで、それが遷移的に表れる安定周期解に由来するものであることを、力学系理論によって証明して、NF-κBのリン酸化が振動周期や振幅の再現性をもたらすものであることを明らかにした。次にビトロでの追試実験をおこない、上記仮説についての細胞生物学的な証拠を得た。細胞膜分子METに由来する肺がん特効薬ゲフィチニブ薬剤耐性獲得機序について数理モデルを構築し, 計測値と次元解析を用いてパラメータ同定を行って実時間での数値シミュレーションを行った。さらに細胞生物学実験を行い、悪性化シグナル発生についての従来の仮説を覆した新たな知見を得た。これによって実験での計測が困難なパラメータについて、数理モデルと細胞の大きさ、分子数、反応時間などの他の実測情報から、それらのオーダーを推定する次元解析の方法を新たに確立した。骨代謝を題材として細胞分化の数理モデルを構築し、パラメータの変動から動的平衡が崩壊する様態力学系とカタストロフィー理論を用いて解明し、制御因子経路のパラメータ変動によって骨粗鬆症に至る機序を理論的に明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ストレス応答についてリン酸化モデルを新たに導入し、理論解析と数値シミュレーションを行って、NF-κB発現量の減衰振動現象が、遷移的に表れる安定周期解に由来するものであることを、力学系理論と細胞生物学実験によって明らかにした。細胞膜分子METに由来する肺がん特効薬ゲフィチニブ薬剤耐性獲得機序を題材として、計測値と次元解析を用いてパラメータ同定を行う次元解析の方法を確立する戸どもに、その薬剤耐性がMETを介したものであるという従来の仮説を理論的に覆し、実験によって証明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
システム生物学的方法による基礎医学研究を進め、細胞膜分子の相互作用の数理モデルに加えて細胞内での信号クロストーク機序についてのRPPA解析データ分析法を開発して臨床研究への準備を行う。時空に分布する連続系では中心体移行とユビキチン化について数理的なアプローチを開始する。また血管新生で現出する走化性パラドックスを理論的に解明し、新規な数値解法であるハイブリッドシミュレーションによって実証する。細胞変形については時間依存的な個別細胞モデルの数学解析を行い、基本的な数値シミュレーションスキームを構築して多細胞間相互作用研究の基盤を構築する. 臨床研究では混合ガウス分布を用いた画像分析法の実用化研究に進み、肝臓がん・すい臓がん・心筋の診断と病理予測モデル確立に取り組む。
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