2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mathematical Modeling for Signal Transmission Pathways inside the Cells
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
16H06576
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鈴木 貴 大阪大学, 数理・データ科学教育研究センター, 特任教授(常勤) (40114516)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 数理腫瘍学 / NF-κB経路 / リン酸化 / 力学系理論 / 薬剤耐性 / ゲフィチニブ / MET / 次元解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス応答についての古典経路に関して前年度構築したモデルに対し、シミュレーションと力学系理論を用いた数学解析を確立した。特に減衰振動の再現性が、リン酸化を介したコンパートメント間の輸送効果が、この現象の再現性をもたらすことを解明した。非古典経路に関して新規モデルを構築し、3種類の減衰振動パターンが観測される理由が、定められたキーパスにおけるパラメータの変動によることを明らかにし、特にそのキーパスを特定する研究を遂行した。細胞膜分子METに由来する薬剤耐性獲得機序において、数理モデルによって予測された従来の定説の変更の必要性について、実験を用いて細胞生物学的な証明を与えた。MT1-MMPプロテオリシス依存的な悪性化機序における細胞膜分子の相互作用に関して構築した数理モデルによって治療効果に対する予測を与えるとともに、下流のシグナル伝達に関するシステム生物学ツールから必要なモジュールを取り出して、新たなモデルを構築した。そのシミュレーションによりRPPAで検出すべきタンパク分子をいくつか特定し、データ分析に必要な実験試料を作成した。データから個体のクラスタリングを行い、数理モデルのパラメータ推定と突き合わせて、臨床データを用いた悪性化機序解明の数理的方法を確立した。ユビキチン鎖形成を取り入れた数理モデルを構築して、LUBAC形成における3要素のピーク形成の時間差を数理的に説明し、細胞生物学実験データとの整合性を検証することを試みた。中心体移行モデルを構築し、数値シミュレーションによって実験結果を再現するとともに、細胞質で実装される分子間相互作用を数理的にリモデリングして、がん悪性化と小頭症移行の鞍点が存在することを数値シミュレーションによって明らかにした。フィードバックリン酸化について数理モデルを構築し、パラメータを適切に設定することで実験結果との照合を実現した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ストレス応答についてリン酸化モデルを新たに導入し、理論解析と数値シミュレーションを行って、NF-κB発現量の減衰振動現象が、遷移的に表れる安定周期解に由来するものであることを、力学系理論と細胞生物学実験によって明らかにした。細胞膜分子METに由来する肺がん特効薬ゲフィチニブ薬剤耐性獲得機序を題材として、計測値と次元解析を用いてパラメータ同定を行う次元解析の方法を確立するとともに、その薬剤耐性がMETを介したものであるという従来の仮説を理論的に覆し、実験によって証明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの個別研究事例を基盤として数理腫瘍学の方法を確立し、新たな応用に着手する。これらは（１）システム生物学、（２）輸送理論、（３）データサイエンスに関連するものである。第1の方法ではミカエリスメンテン型縮約が振動現象に及ぼす影響、特に核内移行とリン酸化との関係、第2の方法ではシグナル伝達経路とチューリングパラダイムに由来する走化性パラドクスの解消原理と離散的な移動速度を用いたハイブリッドシミュレーション法の理論化、第3の方法では悪性化シグナル強化要因の相関分析と数理モデルとのフィードバッ ク法を重点的に整備する。応用としては、解糖系代謝、脳腫瘍悪性化要因、肝がん・膵がんのマーカーと制御因子について臨床と実験データを 用いた研究を展開する。
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