2019 Fiscal Year Annual Research Report
Mathematical Modeling for Signal Transmission Pathways inside the Cells
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
16H06576
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鈴木 貴 大阪大学, 数理・データ科学教育研究センター, 特任教授(常勤) (40114516)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 数理腫瘍学 / NF-κB経路 / リン酸化 / 力学系理論 / 薬剤耐性 / ゲフィチニブ / MET / 次元解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NF-κB古典経路にリン酸化による核内移行と転写の強化を取り入れた新規モデルにおいては遷移的に安定な周期軌道が現出する一方、Hoffmannモデルで現出する減衰振動が不安定周期軌道に由来するものであることについて、力学系理論と数値的な線形安定解析による完全証明を与え、数値シミュレーションの理論的根拠を与えた。非古典経路について既存パスによるモデルによるシミュレーションでは実験で観測される3種類の減衰振動パターンが再現できないことを確認し、既存分子間の核内での相互作用か未知分子の存在のいずれかであることを予測した。ゲフィチニブ薬剤耐性におけるMETの役割に関するモデルにおいて、未知パラメータのオーダーを次元解析で推定することによって得られた、従来の定説が成り立ち得ないという予測に対して、阻害実験によって裏付けを得た。MT1-MMPプロテオリシスをトリガーとする悪性化機序における二つのシグナル経路のクロストークについて、下流のシグナル伝達に関する新たなモデルを構築する一方、18種類の細胞株のデータ分析を行い、クラスタリングによってシグナルの強弱についての知見を得た。ユビキチン鎖形成を取り入れた数理モデルでは、LUBAC形成におけるBCM3要素のピーク形成の時間差についての数理的な説明に対し、細胞生物学実験データを取得してその整合性を確認した。細胞内シグナル伝達のフィードバックと揺らぎにより浸潤突起が形成されるスキームについて、空間分布を持つ数理モデルを構築し、シミュレーションによってその動態を再現した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
シグナル伝達経路の数理モデリング法において、システム生物学データベースをモジュールとして下流経路を取り入れる方法、数理モデルのパラメータ同定において次元解析に加えて遺伝的アルゴリズムを適用する方法を試行し、良好な結果を得ることができた。これによって大量データの分析による複数経路のクロストークや悪性化機序の層別化というより複雑で臨床に近い課題についての対処法への糸口が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの個別研究事例によってモデルとシミュレーションについての数理腫瘍学の方法が確立してきた。引き続き、大量データと複雑系計算の理論的基盤と実効環境を整備し、臨床を視野に入れた新規応用研究を進める。これらは（１）システム生物学（２）人工知能（３）データサイエンスに関連するものである。第1の方法では複数経路のクロストークとパラメータ同定法、第2の方法では肝がん・膵がんの自動画像診断法の開発、第3の方法では 細胞株を用いた悪性化シグナル強化要因の相関分析と層別化を扱う。
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