Metabolic adaptation of type 2 diabetes

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 17H06300
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 黒田 真也 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (50273850)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾崎 遼 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10743346) [Withdrawn] ; 幡野 敦 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 客員研究員 (30755533)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Keywords: トランスオミクス

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、２型糖尿病の代謝アダプテーションの解析として、健常マウスと肥満のモデルマウスであるob/obマウスに対して経口グルコース投与を行い、肝臓における糖代謝制御のトランスオミクスネットワークを構築した(小鍛冶ら、Sci. Signal. 2020)。このネットワークを健常マウスとob/obマウス間で比較したところ、正常マウスとob/obマウスの肝臓での糖代謝は両マウス間で共通の制御が少なく、大きく異なることが明らかとなった。健常マウスの糖代謝はAktとErk経路、およびアロステリック制御を中心とした代謝物自身により速く制御されていた。一方、ob/obマウスでは野生型マウスで見られた速い糖代謝制御の多くが失われ、代償的に遅い遺伝子発現により制御されていることが明らかとなった。また全身の糖代謝制御は肝臓や骨格筋などの臓器連関によって制御されている。そこで、肝臓に加えて筋肉における糖代謝制御のトランスオミクスネットワークを構築し、血液の代謝物データと統合した(江上ら、iScience, 2021)。空腹時の体内において代謝恒常性の中枢を担う肝臓－筋肉間の臓器連関代謝サイクルである、グルコース－アラニンやグルコース－乳酸、ケトン体代謝回路の３つのサイクルに着目した。その結果、ob/obマウスにおいては、糖の代謝に関わるグルコース－アラニンとグルコース－乳酸回路では、（i）肝臓でのアラニンや乳酸の輸送体を介した取り込みや、それらの代謝物を基質としたグルコースの産生が増えること、（ii）筋肉での輸送体を介したグルコースの取り込みの障害や、解糖系代謝酵素の発現が減弱しグルコースの消費やアラニンの産生が減少することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度は肝臓での糖応答のトランスオミクスネットワークまでを予定していたが、さらに来年度以降予定していた肝臓と筋肉の臓器連関差分トランスオミクスネットワークまで同定することに成功した。

Strategy for Future Research Activity

来年度成功した肝臓と筋肉の臓器連関差分トランスオミクスネットワークに加えて、糖応答ネットワークについても同定を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • Author(s): 1.Egami, R., Kokaji, T., Hatano, A., Yugi, K., Eto, M., Morita, K., Ohno, S., Fujii, M., Hironaka, K., Uematsu, S., Terakawa, A., Bai, Y., Pan, Y., Tsuchiya, T., Ozaki, H., Inoue, H., Uda, S., Kubota, H., Suzuki, Y., Matsumoto, M., Nakayama, K., Hirayama, A., Soga, T., Kuroda, S.
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Pages: 102217～102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • Author(s): 2.Kokaji, T., Hatano, A., Ito, Y., Yugi, K., Eto, M., Morita, K., Ohno, S., Fujii, M., Hironaka, K., Egami, R., Terakawa, A., Tsuchiya, T., Ozaki, H., Inoue, H., Uda, S., Kubota, H., Suzuki, Y., Ikeda, K., Arita, M., Matsumoto, M., Nakayama, I. K., Hiroyama, A., Soga, T., & Kuroda, S
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 13 Pages: eaaz1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trans-omic Analysis Reveals ROS-Dependent Pentose Phosphate Pathway Activation after High-Frequency Electrical Stimulation in C2C12 Myotubes (2020)
  • Author(s): Hoshino Daisuke、Kawata Kentaro、Kunida Katsuyuki、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Wada Takumi、Fujii Masashi、Sano Takanori、Ito Yuki、Furuichi Yasuro、Manabe Yasuko、Suzuki Yutaka、Fujii Nobuharu L.、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Pages: 101558～101558
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101558
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kinetic Trans-omic Analysis Reveals Key Regulatory Mechanisms for Insulin-Regulated Glucose Metabolism in Adipocytes (2020)
  • Author(s): Ohno Satoshi、Quek Lake-Ee、Krycer James R.、Yugi Katsuyuki、Hirayama Akiyoshi、Ikeda Satsuki、Shoji Futaba、Suzuki Kumi、Soga Tomoyoshi、James David E.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Pages: 101479～101479
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101479
  • Peer Reviewed