Metabolic adaptation of type 2 diabetes

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 17H06300
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 黒田 真也 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (50273850)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 幡野 敦 新潟大学, 医歯学系, 助教 (30755533) [Withdrawn] ; 土屋 貴穂 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70853167) ; 稲葉 有香 金沢大学, 新学術創成研究機構, 准教授 (20571970)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Keywords: トランスオミクス

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、２型糖尿病の代謝アダプテーションの解析として、健常マウスと肥満のモデルマウスであるob/obマウスに対して経口グルコース投与を行い、肝臓における糖代謝制御のトランスオミクスネットワークを構築した(小鍛冶ら、Sci. Signal. 2020)。このネットワークを健常マウスとob/obマウス間で比較したところ、正常マウスとob/obマウスの肝臓での糖代謝は両マウス間で共通の制御が少なく、大きく異なることが明らかとなった。健常マウスの糖代謝はAktとErk経路、およびアロステリック制御を中心とした代謝物自身により速く制御されていた。一方、ob/obマウスでは野生型マウスで見られた速い糖代謝制御の多くが失われ、代償的に遅い遺伝子発現により制御されていることが明らかとなった。また全身の糖代謝制御は肝臓や骨格筋などの臓器連関によって制御されている。そこで、肝臓に加えて筋肉における糖代謝制御のトランスオミクスネットワークを構築し、血液の代謝物データと統合することで、ob/obマウスにおける臓器連関代謝サイクルの破綻のメカニズムも明らかにした(江上ら、iScience, 2021)。さらに、同位体標識実験を用いずにマルチオミクスデータから代謝変化とその制御を解析する数理モデルOMELETを開発してob/obマウスにおける肝臓グルコース代謝変化とその変化を引き起こしている制御を定量的に解析した。その結果、ob/obマウスにおいて糖新生とその律速反応であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）反応のいずれの代謝フラックスも増加していたが、糖新生では主に転写物で代謝フラックスの増加が引き起こされているのに対し、PEPCKでは基質代謝物により代謝フラックスの増加が引き起こされていた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

現在進めている絶食時と空腹時において野生型とob/obマウスにおける臓器連関代謝サイクルの破綻のメカニズムを継続して行う。

Research Products

• [Journal Article] Optogenetic decoding of Akt2-regulated metabolic signaling pathways in skeletal muscle cells using transomics analysis (2023)
  • Author(s): Kawamura Genki、Kokaji Toshiya、Kawata Kentaro、Sekine Yuka、Suzuki Yutaka、Soga Tomoyoshi、Ueda Yoshibumi、Endo Mizuki、Kuroda Shinya、Ozawa Takeaki
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 16 Pages: 773
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn0782
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Features extracted using tensor decomposition reflect the biological features of the temporal patterns of human blood multimodal metabolome (2023)
  • Author(s): Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Hironaka Ken-ichi、Taguchi Y.-h.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 18 Pages: e0281594
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0281594
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states (2022)
  • Author(s): Kokaji, T., Eto, M., Hatano, A., Yugi, K., Morita, K., Ohno, S., Fujii, M., Hironaka, K., Ito, Y., Egami, R., Uematsu, S., Terakawa, A., Pan, Y., Maehara, H., Li, D., Bai, Y., Tsuchiya, T., Ozaki, H., Inoue, H., Kubota, H., Suzuki, Y., Hirayama, A., Soga, T., Kuroda, S.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trans-omics analysis of insulin action reveals a cell growth subnetwork which co-regulates anabolic processes (2022)
  • Author(s): Terakawa Akira、Hu Yanhui、Kokaji Toshiya、Yugi Katsuyuki、Morita Keigo、Ohno Satoshi、Pan Yifei、Bai Yunfan、Parkhitko Andrey A.、Ni Xiaochun、Asara John M.、Bulyk Martha L.、Perrimon Norbert、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Pages: 104231
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104231
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Quantitative metabolic fluxes regulated by trans-omic networks (2022)
  • Author(s): Ohno Satoshi、Uematsu Saori、Kuroda Shinya
  • Journal Title: Biochemical Journal Volume: 479 Pages: 787～804
  • DOI: 10.1042/BCJ20210596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multi-omics-based label-free metabolic flux inference reveals obesity-associated dysregulatory mechanisms in liver glucose metabolism (2022)
  • Author(s): Uematsu Saori、Ohno Satoshi、Tanaka Kaori Y.、Hatano Atsushi、Kokaji Toshiya、Ito Yuki、Kubota Hiroyuki、Hironaka Ken-ichi、Suzuki Yutaka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Pages: 103787
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.103787
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Four features of temporal patterns characterize similarity among individuals and molecules by glucose ingestion in humans (2022)
  • Author(s): Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Fujii Masashi、Hironaka Ken-ichi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Inoue Hiroshi、Sumitomo Yohei、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: Npj Systems Biology and Applications Volume: 8(6) Pages: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00213-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fat Induces Glucose Metabolism in Nontransformed Liver Cells and Promotes Liver Tumorigenesis (2021)
  • Author(s): Broadfield Lindsay A.、Duarte Joao Andre Goncalves、Schmieder Roberta、Broekaert Dorien、Veys Koen、Planque Melanie、Vriens Kim、Karasawa Yasuaki、Napolitano Francesco、Fujita Suguru、Fujii Masashi、Eto Miki、et al.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 81 Pages: 1988～2001
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1954
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Transomic network analysis of glucose metabolism and its dysfunction associated with obesity (2022)
  • Author(s): Shinya Kuroda
  • Organizer: The 21th International Conference on Systems Biology (ICSB) 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The roles of inter- and intra-cellular variations in cellular information transfer (2022)
  • Author(s): Shinya Kuroda
  • Organizer: Workshop on Non-equilibrium Phenomena in Physics and Biology (NE-PB2022)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Systems Biology of Insulin Action (2022)
  • Author(s): Shinya Kuroda
  • Organizer: Biomedical Mathematics Online Colloquium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ストラクチャオーム/ structurome オミクスワイドのタンパク質立体構造(ストラクチャオーム)に向けて Toward an omics-wide protein structure (structurome) (2022)
  • Author(s): 黒田 真也
  • Organizer: 第45回 日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 骨格筋のシステムバイオロジー：代謝トランスオミクスと情報誌論解析 (2022)
  • Author(s): 黒田 真也
  • Organizer: 第9回骨格筋生物学研究会
  • Invited
• [Presentation] インスリン作用のトランスオミクスネットワーク (2021)
  • Author(s): 黒田 真也
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会The 64th Annual Meeting of the Japan Diabetes Society
  • Invited
• [Presentation] トランスオミクスによる肝臓での糖応答システムの解析 (2021)
  • Author(s): 黒田 真也
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術集会The 94th Annual Congress of the Japan Endocrine Society
  • Invited