2018 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolic adaptation of inflammatory diseases
| Project Area | Transomic Analysis of Metabolic Adaptation |
|---|
| Project/Area Number |
17H06302
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
岡田 眞里子 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10342833)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
|
| Keywords | オミクス / 代謝 / アダプテーション / 数理モデル |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
細胞は環境の情報を集約し、遺伝子発現や代謝の活性化を介して、細胞の恒常性の維持と適応を行う。免疫システムにおいては、シグナル伝達、転写、翻訳、代謝の制御に細胞間の相互作用が中心的役割を果たし、高次のネットワークの秩序を保っている。本研究では、慢性炎症、免疫応答、免疫応答脱制御に関わる細胞や組織におけるトランスクリプトーム、エピゲノム、プロテオーム、メタボロームのトランスオミクス解析を行い、免疫細胞や周辺細胞の相互作用における代謝の役割を明らかにすることを目的とする。数理モデルを用いたオミクスデータの統合とシミュレーション解析を通じて、免疫トランスオミクスネットワークにおける代謝アダプテーションの制御機構の理解と疾患操作を目指す。
さまざまな炎症疾患の代謝アダプテーションに関するトランスオミクス解析を行う。モデルマウスや細胞モデルを用い、これらをトランスオミクス解析に供する。トランスオミクスに関しては、トランスクリプトーム、エピゲノム、プロテオーム、メタボロームの解析を行う。これらのオミクスデータから、疾患や細胞運命制御に関わる遺伝子の発現制御機構を計算により予測し、また、責任転写因子の同定を行う。また、メタボローム解析により、環境変化や遺伝子摂動によるシグナルと代謝物の動的な関係を定量的に明らかにする。トランスクリプトーム、エピゲノム、プロテオーム、メタボローム変化を直接的、間接的に統合することにより、炎症疾患システムにおける入出力関係と疾患マーカーとなりうる遺伝子を明らかにする。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで、連携研究者の久保らとともにアトピー性皮膚炎（AD）症状を示す皮膚特異的なシグナル遺伝子欠損マウスを用い、IgE産生に至るまでの時系列トランスクリプトームを主とした解析を進め、炎症の引き金となる責任遺伝子として、NF-kappaB転写因子が予測された。そこで、NF-kappaBによる定量的な転写制御機構を明らかにするために、領域内研究者の鈴木らとともに、免疫B細胞のトランスクリプトーム、エピゲノム、一細胞トランスクリプトーム、一細胞エピゲノムの統合オミクス解析を進めた。これまでの解析により、NF-kappaB標的遺伝子が強く発現するためには、エンハンサー領域のクロマチンが大きく開き、その領域にNF-kappaBが多数結合することが必要であることがわかった。さらに、このことから、転写因子結合量をパラメータとして使用し、遺伝子の発現量を定量的に予測する数理モデルを構築した。
アトピー性皮膚炎研究で得た疾患ネットワーク解析の手法をもとにして、乳がんの薬剤耐性における代謝のアダプテーションに関する領域内連携を開始した。薬剤耐性の時間遷移理解のため、トランスクリプトームデータの解析を行った。エストロゲン依存性の乳がんを代表するMCF-7細胞に、タモキシフェンの長期投与を行い、その時系列遺伝子発現の変動データのみから、薬剤耐性の転換点を見出す手法を構築した。結果として、タモキシフェン投与後、４週間目が薬剤耐性の転換点として検出された。発現遺伝子の詳細な配列解析を行ったところ、エストロゲン受容体制御や細胞周期に関わる遺伝子の変異がタモキシフェン投与後４週目を境に蓄積されることがわかった。臨床公共データ解析から、これらの遺伝子の変異は、患者の予後に影響していることが示唆されたことから、これらの遺伝子が細胞の悪性化と薬剤耐性のメカニズムとして機能している可能性が示唆された。
|
| Strategy for Future Research Activity |
トランスクリプトーム、エピゲノムに加え、プロテオームやメタボロームにも幅を広げる。これらのオミクスデータに見られる動的な変化を時系列あるいは用量応答マッピングし、転写因子を中心としたデータ統合およびトランスオミクスネットワークの再構成を行っていく。再構成された分子ネットワークに対して、速度論的な動的な数理モデルを構築し、シミュレーション解析を行い、代謝アダプテーションにおける多階層制御機構の予測を行う。特にこの中で、トランスクリプトームおよびエピゲノムのデータから、代謝系遺伝子の発現制御の実体を担う転写因子を計算的に予測し、細胞や疾患に関わる代謝アダプテーションの側面に力を入れていく。このようにして、疾患過程におけるトランスクリプトーム、エピゲノム、プロテオーム、メタボローム変化を時系列あるいは疾病の重篤度でマッピングし、転写因子に注目した代謝アダプテーションのデータ統合およびトランスオミクスネットワークの再構成を行う。
今年度は、これまで得られたアトピー性皮膚炎などの炎症・免疫応答の研究に加えて、この研究で得られた知見をもとに、領域内連携の代謝アダプテーションについてもトランスオミクス解析を開始する。メタボローム解析を進め、これまで取得したシーケンスデータ主体のオミクスデータとの統合を図る。
|
-
-
-
-
-
[Journal Article] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection2019
Author(s)
Seiki Fujiwara, Midori Hoshizaki, Yu Ichida, Dennis Lex, Etsushi Kuroda, Ken Ishii, Shigeyuki Magi, Mariko Okada, Hiroyuki Takao, Masahiro Gandou, Hirotaka Imai, Ryujiro Hara, Herbert Herzog, Akihiko Yoshimura, Hitoshi Okamura, Josef Penninger, Arthur Slutsky, Stefan Uhlig, Keiji Kuba, and Yumiko Imai
-
Journal Title
Nature Microbiology
Volume: 4
Pages: 258~268
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
