2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of the next generation transcriptome analysis and its application
| Project Area | Transomic Analysis of Metabolic Adaptation |
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| Project/Area Number |
17H06306
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | トランスクリプトーム / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鈴木班では、1)領域内各研究班にシークエンス解析プラットフォームを提供する；またそれと同時に、2)独自にがん細胞系における多層オミクス解析についてのモデル化を試みている。特に代謝阻害剤である抗がん剤がどのように遺伝子発現制御ネットワークに摂動を及ぼすか、その定式化と効果予測可能性を検証している。
昨年度、1)に関しては、鈴木班は総括班支援として本研究領域のすべての研究班に対して次世代シークエンス解析設備および一連の鋳型調製技術、一次情報解析技術を提供した。例えば、河岡公募班に対しては、胆がん個体における宿主臓器、特に肝臓や脂肪の異常をともなうがん悪液質へのアダプテーション現象について、次世代シークエンサーを用いた一連のトランスクリプトーム解析を実施、大規模データを提供した。またその背景となる転写制御かく乱を明らかにするために、各種遺伝子・エンハンサー欠失マウスの脂肪や肝臓のエピゲノム解析も担当した。胆がん状態における遠隔臓器での遺伝子発現かく乱を個体レベルで明らかにした意義深い研究として現在、論文投稿を準備している。
2)に関しては今年度までに、シングルセル解析技術を転用することで安価・高効率にRNA Seq/ATAC Seqライブラリーを構築する方法を開発し、肺腺がん培養細胞パネルについて一連のトランスクリプトームとエピゲノムデータの収集を行った。23種の細胞株、100種類の薬剤について薬剤摂動を加えた合計3,240のRNA-seqライブラリーと3,393 ATAC-seqライブラリーより得られた多層オミクスデータから遺伝子発現制御ネットワークを構築し、その応答責任モジュールを同定した。薬剤ごとにその効率的な制御点を同定、将来の抗がん剤開発シーズ探索の基礎データとし、現在、その具体的な有用性を検証している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在のところ概ね順調に計画は進行していると考えている。当初、開発を試みた大規模薬剤摂動データセットの作成を完了し、合計3,240のRNA-seqライブラリーと3,393 ATAC-seqライブラリーの解析を完了している。得られた多層オミクスデータから遺伝子発現制御ネットワークを構築し、23種類の肺腺癌細胞株から70種類の主要モジュールを同定、その制御可能性を検証することができた。現在、具体的にその摂動薬剤が示唆されているものは数種類に留まるが、より多くの代表的な薬剤候補化合物について同様の解析を行う予定である。また領域内他班ともいくつかの共同研究を開始することができた。さらに領域外、特に臨床研究に携わる研究者との間にも本研究の成果であるがん細胞多層オミクス解析に関する共同研究を開始できた点も重要であると考えている。これが、今後にわたって異分野を背景とする研究者の間での協議を繰り返す基盤となって、最終的に、現在、ゲノム配列の解析によるいわゆるドライバー変異の同定に大きく依拠した患者治療選択の策定および新規抗がん剤の開発に、本質的な新機軸を提案することができればその意義は大きい。
遅れているのは得られた成果の論文化であるが、こちらも逐次、投稿を行っており今年度以降成果として発表できると考えている。ただし論文発表に先行して、本研究成果についていくつかの学会発表、また日本語総説での発表を行うことができた。来年度以降、その成果発表をさらに加速していきたいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度以降は、さらに測定技術の高度化を目指すと同時に、本提案手法の臨床検体への応用可能性について解析を進めたいと考えている。臨床検体を用いた解析については、前年度の解析から見いだされたそれぞれのモジュールごとに、その効率的な制御点を同定、その具体的な有用性を検証している。中でも微小管阻害剤に関与するモジュールおよび葉酸代謝に関するモジュールに関しては、培養細胞系をモデルとして得られた方法論が臨床検体においてどの程度有効であるか、現在、国立がんセンター東病院との共同研究により検証している。AMED革新的がん医療実用化研究事業・土原班「進行肺がん大規模クリニカルシークエンスデータを用いた個別化治療法の開発」と密接に連携し、また肺腺癌患者を対象に、がんセンター東病院で展開される葉酸代謝剤、微小管阻害剤に関する治療試験「JIPANG」（URL: http://www.fuji-pvc.jp/center/jipang/nojoin.aspx?c=8）とも協力して、本研究班で同定したモジュール活性を測定することで、どの程度、治験対象患者の治療効果を予測することが可能か、そのアルゴリズムの構築を行っている。これらのAMED各班ともより密接に連携を深めていければと考えている。
また一方で、今年度、次世代解析基盤として、領域他班との共同研究を開始することができた。上記のように実際にデータ産生を開始した各班に加えて、他の班においても今年度までの検討からそれぞれの系において一定の成果が得られている。これらについても、それをさらに多層オミクス空間に拡大するために、本研究班の提供する次世代シークエンス解析プラットフォームの有効活用を行うべく、より密接な情報交換を開始する必要があると考えている。
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