2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of cell differentiation and diversity by TGF-beta family members
| Project Area | Integrated analysis and regulation of cellular diversity |
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| Project/Area Number |
17H06326
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 卓越教授 (90209908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鯉沼 代造 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80375071)
森川 真大 帝京大学, 先端総合研究機構, 准教授 (80775833)
江幡 正悟 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (90506726)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 発生・分化 / シグナル伝達 / 癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１)神経膠芽腫（GBM）幹細胞におけるBMP標的分子としてサイトカイン受容体TNFRSF14 (HVEM)を同定した。GBMは遺伝子発現プロファイルによって４種類に分類することができるが、TNFRSF14はMesenchymal型GBMの幹細胞で発現が上昇していた。TNFRSF14遺伝子のノックダウンによりGBM幹細胞の増殖抑制が見られ、スフェア形成能の低下が見られた。GBM幹細胞をヌードマウスへ移植した場合、前もってTNFRSF14遺伝子をGBM幹細胞でノックダウンした場合に腫瘍形成能の低下、マウスの生存期間延長が見られたことから、HVEM抗体の臨床応用を目指して研究を進めていくこととした。
２）ヒト腎細胞がんの同所性移植で得られた高悪性株では、DNMT3Bの作用によりUQCRHの発現低下が観察された。その結果、腎細胞がんの細胞死の低下、腫瘍形成能の亢進が見られ、DNMT阻害剤の臨床的有用性が示唆された。また同所性移植で得られた高悪性株のうち、脳や骨への高い転移能を持つ細胞株について分子機構の研究を行い、Notchシグナルの重要性を示す結果を得た。
３）マウスES細胞の親株とSmad1/5ノックアウト株で1細胞RNAシークエンスやChIP-seq法を用いた解析を行った。こうした統合的な解析の結果、SMAD蛋白がヒストン脱メチル化酵素をSMAD結合部位にリクルートすることで、分化促進に関係する標的遺伝子の転写を抑制していることを確認した。またこの分子機構は、マウスES細胞だけでなく、他の細胞種でも分化（転換）を抑制的に制御する可能性が考えられた。
以上に加えて、組織透明化技術を応用して血管・リンパ管の３次元構造とがん細胞のダイバーシティーを臓器・細胞レベルで可視化し、さらに数理学的な解析を行い成果を発表した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(27 results)
