2018 Fiscal Year Annual Research Report
Integrated analysis and regulation of cellular diversity for disease treatment
| Project Area | Integrated analysis and regulation of cellular diversity |
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17H06327
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
竹本 愛 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 研究員 (20706494)
高木 聡 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 研究員 (20582240)
田崎 創平 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (50713020)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 癌 / 細胞・組織 / 遺伝子 / 臨床 / 再生医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2018年度は、肺がんおよび大腸がんに注目して解析を進めた。
大腸がんに関しては、同一患者から原発巣および転移巣（肝転移または肺転移）の検体を収集・解析した。また同一患者で採取時期の異なる（化学療法等の治療を挟んだ）症例も集めた。また、採取した腫瘍組織を培養系に移した培養系モデルあるいは腫瘍組織をマウスに移植したゼノグラフトモデルを構築する試みを継続し、1細胞レベルで解析するための準備を進めた。
EGFR変異肺がんを用いた検討では、第一世代EGFR阻害薬が効かない抵抗性変異（EGFR-T790M）の比率が多いほど、EGFR-T790M変異肺がんにも有効な次世代EGFR阻害薬がよく効くことを発見した。このことは、EGFR阻害薬での治療前のような多様性をもった腫瘍では、次世代EGFR阻害薬で治療しても全ての変異に対して有効ではないために残存腫瘍が多くなり、再発してしまうことが明らかとなった。よって、再発の元となる残存腫瘍の性状解析や腫瘍内環境を明らかにすることが、再発リスクの低減に有効であることが示された。ALK融合遺伝子陽性肺がんでは、新たに登場した強力なALK阻害薬にも2個以上の変異が蓄積すると耐性化することを発見するとともに、耐性変異と薬剤親和性の変化をコンピュータシミュレーションで精度高く計算する方法論の確立に成功した。一方、1細胞解析の実施により、宿主正常細胞依存的な阻害薬耐性機構を見出した。また、がん免疫療法に抵抗性を示す検体の解析により、分泌型のPD-L1が産生され免疫療法への耐性化に関与していることを発見し、がん免疫微小環境に及ぼす影響とその数理モデルの構築を目指した領域内共同研究へと発展している。転移形成過程の解析により、宿主血小板との相互作用ががん免疫微小環境を変化させる、その結果としてがんの悪性化が進行していることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床検体を用いた薬剤抵抗性・感受性の基盤となる試料や解析データの収集が順調に進んでいる。特に肺がんにおいては、様々な治療抵抗性機構の解明と治療抵抗性に関わる細胞多様性についての知見が集積され、その結果として複数の論文として発表することができている。また、ユニークな治療抵抗性の性質を有する肺がん患者の胸水由来の細胞を1細胞解析することで、治療薬暴露による1細胞ごとの腫瘍細胞のダイナミックな変化を見いだすことができているだけでなく、治療前から存在する治療抵抗性細胞と類似した形質を示す細胞集団が低頻度ながらも存在することを発見しており、更なる解析を現在進めている。また、がん免疫療法への治療抵抗性を示した検体から、新規の液性因子による耐性化機構を発見して論文として発表することもできている。さらに数理モデルの構築と免疫微小環境の1細胞レベルでの理解を目指した研究へと展開することができているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、原発巣と転移巣におけるがん細胞－宿主細胞の相互作用にかかわる分子基盤の解析に加え、治療抵抗性を示した腫瘍組織をシングルセルレベルで解析することで、腫瘍組織内の細胞社会ダイバーシティーの理解と新治療法開発を進める。具体的には、
1）腫瘍組織のシングルセル解析、腫瘍内細胞外小胞、液性因子の解析を行うべく、培養細胞を用いた共培養系、3次元培養系、臨床手術検体をマウスに移植し作製したPDXモデル、PDC-xenograft、マウス腫瘍細胞を同系マウスに移植したSyngeneicモデル等からのサンプル処理手法を、腫瘍細胞の生存率に注意しながら検討するとともに、腫瘍細胞を組織に近い状態で生存率高く安定して保存できる手法も併せて検討する。
2）血小板ががん多様性を促進することで、転移形質獲得といったがん細胞の進化を司っている可能性がある。そこで、マウスゼノグラフトモデルを用いてその制御機構を解析する。また、血小板を介した腫瘍内多様性創出の解析と、数理モデル化に資する基盤情報を収集する。
3）治療抵抗性を示すがん細胞が治療前から存在すると仮定して、薬剤処理前後でシングルセル解析を実施することで、治療抵抗性を示すがん細胞を含む多様性の理解と標的となりうる因子やパスウェイの同定を試みる。がん細胞自身と間質細胞の薬剤処理前後における性質変化に重点をおいて解析する。また治療抵抗性獲得に宿主がん間質細胞が一部貢献しており、そこには細胞同士の直接的な結合よりも液性因子の寄与が大きいことを明らかにしてきた。そこで、この液性因子がどのように腫瘍組織内環境を変え、耐性に寄与するのか解析する。
4）ヒト肺がん検体をモデル系として確立した免疫細胞を分離・分画・培養する手法を他がん腫に応用し、免疫細胞等の解析（どういった細胞がどの程度含まれ、そのような免疫微小環境を形成しているかの解析など）を実施する。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance.2019
Author(s)
Koutaroh Okada, Mitsugu Araki, Takuya Sakashita, Biao Ma, Ryo Kanada, Noriko Yanagitani, Atsushi Horiike, Sumie Koike, Tomoko Oh-hara, Kana Watanabe, Keiichi Tamai, Makoto Maemondo, Makoto Nishio, Takeshi Ishikawa, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 41
Pages: 105-119
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High ratio of T790M to EGFR activating mutations correlate with the osimertinib response in non-small-cell lung cancer.2018
Author(s)
Ryo Ariyasu, Shingo Nishikawa, Ken Uchibori, Tomoko Oh-hara, Takahiro Yoshizawa, Yosuke Dotsu, Junji Koyama, Masafumi Saiki, Tomoaki Sonoda, Satoru Kitazono, Noriko Yanagitani, Atsushi Horiike, Naohiko Inase, Kazuo Kasahara, Makoto Nishio, Ryohei Katayama
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 117
Pages: 1-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Recurrent 8q24 rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: association with immunoblastoid cytomorphology, MYC expression, and drug response.2018
Author(s)
Kana Sakamoto, Ryohei Katayama, Reimi Asaka, Seiji Sakata, Satoko Baba, Hideki Nakasone, Sumie Koike, Naoko Tsuyama, Akito Dobashi, Makoto Sasaki, Ryo Ichinohasama, Emi Takakuwa, Rie Yamazaki, Jun Takizawa, Takahiro Maeda, Miwako Narita, Koji Izutsu, Yoshinobu Kanda, Koichi Ohshima and Kengo Takeuchi
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Journal Title
Leukemia
Volume: 32
Pages: 2590-2603
DOI
Peer Reviewed
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