2017 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of Chemical Reactions for Irreversible Protein Inhibition and Their Application to Drug Discovery
| Project Area | Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems |
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| Project/Area Number |
17H06349
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
王子田 彰夫 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10343328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 真弓 九州大学, 薬学研究院, 特任教授 (80128347)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | コバレントドラッグ / タンパク質 / 不可逆阻害 / がん / 感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFRを標的としたCFA基を有するコバレントドラッグの開発においては、質量分析を用いたSILAC法によるオフターゲット反応性を評価を新たに検討した。その結果、CFA基を有するコバレントドラッグは既存のマイケルアクセプター型の類似化合物と比較して標的選択性が高いことを明確に示すことができた。SILAC法は、コバレントドラッグ開発を進める上で重要な技術であり、本研究の今後の発展につながる技術基盤を構築できたといえる。
BTKキナーゼタンパク質を標的とするCFA基を有するコバレントドラッグの開発を進めた。ピラゾロピリミジン骨格を有するCFA誘導体を複数合成し、細胞系においてBTKに対する反応性を評価したところ、オフターゲット活性が極めて低く、細胞系において既存のイブルチニブに匹敵するBTK阻害活性を有する新たな化合物を見出すことに成功した。
マラリアや結核を標的とするライブラリー探索研究においては、それぞれの系で、標的タンパク質と共有結合を形成する反応性のフラグメント化合物を見出すことに成功した。また、ヒット化合物から構造活性相関を進め、さらに阻害活性の高い化合物を得ることができた。
コバレントドラッグに有用な新たな反応基としてビシクロブタンエステル（アミド）やフッ素導入型ナイトロジェンマスタードの開発を進めた。現在までに、これらの反応基を持つ化合物の水中での安定性、構造に依存したシステインとの反応性について様々な知見を得た段階にある。
夾雑系の有機化学研究として、細胞内代謝反応を蛍光イメージングできる反応性プローブの開発に着手した。現在、脂肪酸のベータ酸化を標的として研究を進めており、イメージングに有用な化合物を見出すことに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
複数の研究テーマを進めているが、いずれにおいても、この一年間で今後の本研究の発展につながる新たな知見が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
この一年で得られた成果をもとに、それぞれのテーマ研究をさらに加速して推進する。また、コバレントドラッグ研究のみならず、細胞内有機化学の開発に重点をおいた、より基礎レベルに近いケミカルバイオロジー研究を併せて進めることで、細胞内代謝を主要な標的とした新しい夾雑系の有機化学研究を推進していく予定である。
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