2018 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of Chemical Reactions for Irreversible Protein Inhibition and Their Application to Drug Discovery
| Project Area | Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems |
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| Project/Area Number |
17H06349
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
王子田 彰夫 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10343328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 真弓 九州大学, 薬学研究院, 特任教授 (80128347)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | コバレントドラッグ / タンパク質 / 不可逆阻害 / がん / 感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFRを標的としたCFA基を有するコバレントドラッグの開発では、CFA型のキナゾリン誘導体NS-062が、担がんマウスに対する経口投与実験において腫瘍内に到達しEGFRと共有結合を形成していることを証明することに成功した。
マラリアや結核を標的とする反応性化合物ライブラリーの探索研究においては、昨年度までに見出したヒット化合物周辺の構造活性相関を実施し、IC50値にして数マイクロモーラーの阻害活性を有する化合物を見出すことに成功した。
コバレントドラッグに有用な新たな反応基としてビシクロブタンアミドを持つブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤の開発を行った。ピラゾロピリミジン骨格を有する複数の誘導体の中から、細胞内においてBTK選択的に共有結合を形成する阻害剤を見出すことに成功した。一方で、βークロロフルオロエチルアミン(CFE)をコバレントドラッグの反応基として開発する研究では、CFEの水中での環化活性化や生じる環化体の加水分解反応に関する特性を評価し、その特異な反応性を明らかとした。
夾雑系の有機化学化学研究として、細胞内代謝反応であるベータ酸化を蛍光イメージングできる反応性プローブの開発を進め、昨年までにクマリン型蛍光プローブが有用である結果を得ている。今年度は、この蛍光プローブを用いることで、複数の薬剤によるベータ酸化の活性変化を検出できることを見出し、ベータ酸化に関わるコバレントドラッグ探索研究への道筋を切り開くことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本申請研究の初期の主要テーマであるCFA基を利用したコバレントドラッグ開発研究において十分な成果を収め、論文発表することができた。その他の複数の研究テーマについても、おおむね当初の計画に沿ったかたちで研究が進行している状況にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在進めている各研究テーマを引き続いて進める。特にコバレントドラッグ開発に有用な新しい反応基の開発は特に精力的に取り組む。また、これまでにない新規な阻害様式を発現できるコバレントドラッグの反応基の開拓と応用を進める。以上の研究を通じて、本申請研究の目標であるコバレントドラッグ開発のための創薬有機化学の確立を目指す。
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[Journal Article] Selective and Reversible Modification of Kinase Cysteines with Chlorofluoroacetamides2019
Author(s)
N. Shindo, H. Fuchida, M. Sato, K. Watari, T. Shibata, K. Kuwata, C. Miura1, K.Okamoto, Y. Hatsuyama, K. Tokunag1, S. Sakamoto, S. Morimoto, Y. Abe, M. Shiroishi, J. M. M. Caaveiro, T. Ueda, T. Tamura, N. Matsunaga, T. Nakao, S. Koyanagi, S. Ohdo, Y. Yamaguchi, I. Hamachi, M. Ono, A. Ojida
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Journal Title
Nature Chemical Biology
Volume: 15
Pages: 250-258
DOI
Peer Reviewed
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