2019 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of Chemical Reactions for Irreversible Protein Inhibition and Their Application to Drug Discovery
| Project Area | Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems |
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| Project/Area Number |
17H06349
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
王子田 彰夫 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10343328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 真弓 九州大学, 薬学研究院, 特任教授 (80128347)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | コバレントドラッグ / タンパク質 / 不可逆阻害 / がん / 感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
αークロロフルオロアセタミド (CFA)基を用いたコバレントドラッグ開発についてはEGFR を標的とするピリミジン骨格を有する第三世代型阻害剤の開発を進めた。最終的に最も優れた薬効プロファイルを持つ化合物(NSP-037)の変異型EGFR選択性評価や細胞内におけるケミカルプロテオミクスの検討を行い、NSP-037が既存のコバレントドラッグであるオシメルチニブよりも優れた変異EGFRに対する選択性を持つこと、異なるオフターゲット選択性持つことを示すデータを得ることに成功した。
ビシクロブタン(BCB)を反応基として有するコバレントドラッグの開発ではブルトン型チロシンキナーゼ (BTK)を標的とする阻害剤の開発を進めた。細胞におけるケミカルプロテオミクス解析により、BCBを有するBTK阻害剤は、他の反応基を有する同構造のBTK阻害剤とは異なるオフターゲットタンパク質選択性を示すことを明らかとした。このことはコバレント阻害剤開発において、反応基の選択することで問題となる非特異的阻害を回避できる可能性を示す重要な知見である。
感染症であるマラリアを標的としたGAPDHタンパク質を標的とするコバレントドラッグ開発においては構造活性相関を進めるサブマイクロモーラーレベルのIC50値を持つ従来よりも強い活性を示す阻害剤を見出すことに成功した。
その他、リジン残基と可逆的に反応する新しい反応基の開発、タンパク質を切断分解する反応性分子の開発にも着手し、それぞれ今後に繋がる新しい知見を得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
CFAを有する第三世代型コバレントドラッグ開発ならびにBCB反応基の開発については十分な成果を得て共に論文にまとめている段階にある。マラリアを標的とするコバレントドラッグの開発においては、多くの誘導体合成の末に活性向上に結びつく阻害剤構造を見出すことに成功した。また、新たに着手したリジン残基と可逆的反応する新しい反応基の開発およびタンパク質を切断分解する反応性分子の開発にもおいては、研究開始後の比較的短い期間で今後の研究の発展につながる重要な知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
新たに着手したリジン残基と可逆的反応する新しい反応基の開発およびタンパク質を切断分解する反応性分子の開発を精力的に進め論文成果に結びつける。マラリアを標的とするコバレントドラッグの開発において発見した強い薬効を示す阻害剤については、ヒトのGAPDHを標的とした抗がん剤への応用についても検討を進める。
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