2021 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of Chemical Reactions for Irreversible Protein Inhibition and Their Application to Drug Discovery
| Project Area | Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems |
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| Project/Area Number |
17H06349
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
王子田 彰夫 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10343328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 真弓 聖マリア学院大学, 看護学研究科, 教授 (80128347)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | コバレントドラッグ / タンパク質 / 不可逆阻害 / CFA / システイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質中のリジンを標的とする反応基の開発においては、さまざまな検討を行った結果、標的タンパク質と高選択的に共有結合を形成できる新しい反応基を見出す事に成功した。今後はさらに詳細な反応基の構造や反応メカニズムを明らかにして行く必要あるが、本結果はリジンを標的とする標的選択的なコバレント阻害剤の開発に広く貢献できる優れた成果であると考えている。
細胞内のベータ酸化を阻害するコバレント阻害剤の探索研究については、ケミカルプロテオミクスやウェスタンブロッティングなどを実施して阻害標的となる蛋白質候補を同定する事に成功した。今後は、標的タンパク質上の反応部位の同定をケミカルプロテオミクスにより進める予定である。また、阻害剤ライブラリーの拡張を行い、これらの中から同様以上の阻害活性を有すると考えられえる幾つかの化合物を同定できた。
タンパク質を部位特異的に切断するコバレント阻害剤の開発については、システイン残基のホルミル化およびフルオロアセチル化が主鎖の切断反応に有効である新たな知見を見出した。この結果に基づいて、高い水中安定性やシステイン選択性を有するプローブのデザインを検討し、得られたプローブが実際にタンパク質の切断に有用である事を見出した。さらにタンパク質との相互作用により、低濃度で効率よく切断反応を起こすプローブの開発に成功した。本成果は今後、細胞膜に発現する膜タンパク質の機能阻害などに有用な新しい手法になると期待できる。
本研究で見出したCFA基を用いてコロナウィルスのメインプロテアーゼ阻害剤の開発を行なった。構造活性相関研究から高い阻害活性を有する二つの異なる系統のコバレントドラッグを開発することに成功した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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