2020 Fiscal Year Annual Research Report
Inflammation cellular society in pulmonary fibrosis
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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17H06392
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
松島 綱治 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (50222427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 真一 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (00313099)
上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385)
伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
七野 成之 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (70822435)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺線維症 / single-cell RNA-seq / 細胞間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺線維症における肺の構造破壊は、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、マクロファージなど様々な細胞種の相互作用によって調節されていると考えられているが、その実態は不明なままである。我々は、組織中の数千～数万の各１細胞のトランスクリプトームを、高感度、高効率に解析可能な、新規シングルセルトランスクリプトーム法の開発に成功した（特許申請中）。2020年度は、2019年度見出したブレオマイシン・シリカ両モデルにおいてday7以降共通して増加するCCR2非依存的な間質マクロファージ集団につき、細胞間相互作用解析により、活性化線維芽細胞や上皮細胞に対して作用している可能性のある液性因子Xを見出した。Xは当該マクロファージ特異的に発現しており、Xの経気道投与により、肺線維症が誘導され、また線維芽細胞の活性化が誘導されることが見いだされた。これに基づき、XのKOマウスを導入し、またXの下流にDTRおよびCreを発現するノックインマウスを新たに樹立し、現在その機能解析を実施している。また、2020年度はヒトリウマチ誘導間質性肺炎由来線維芽細胞と上皮細胞のco-cultureによるオルガノイド系を確立し、遺伝子発現解析により、organoid matrigelのcontraction能と相関する遺伝子群を見出した。またオルガノイドにおける未病状態のモデルとして、オルガノイドを低用量のブレオマイシンに暴露する系を確立し、線維芽細胞-上皮細胞のinteractionの変化を捉えるため、scRNA-seq解析中である。また、2019年に樹立した肺線維症自然発症マウスモデルの病態進行は緩やかなため、より解析が容易となるよう、ifngKOマウスとの交配を進め解析予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2020年度は、線維化の病態悪化を担うマクロファージサブセット及びそれらマクロファージより産生され、活性化線維芽細胞や上皮細胞に対して作用する複数の因子を同定することに成功し、またさらなるメカニズムの検討のための新規ノックインマウスの樹立に成功した。また、上記知見のヒトへの外挿性検証のための系として、凍結ヒト線維化肺由来手術検体を用いた線維芽細胞-上皮細胞のオルガノイド系の確立に成功し、線維芽細胞のphenotypeの違い（origanoid培養時のmatrigelのcontraction等)と相関する遺伝子群が同定でき、またストレス介入系として低用量ブレオマイシン暴露による傷害が可能なことを見出した。このように、未病状態の解析や、病態悪化の引き金となる可能性のある細胞群を同定が順調にすすんでいる、またヒトへの外挿性を検証可能な新たな系の確立に成功しため、進捗状況を上記のように判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度は、CCR2非依存的な間質マクロファージより産生される液性因子の欠損、また当該マクロファージの欠損による、肺線維症病態の変化および炎症細胞社会の変化につき解析をすすめ、上記因子の欠損に伴う炎症細胞社会変化のモデル化を行う。さらに、奈良県立医科大学・大阪大学との共同研究により、ヒト線維化肺の解析症例を進め、また凍結検体を用いたオルガノイドモデルの解析を行うことでヒトへの外挿性を検討する。また、A02領域で得られた老化細胞可視化マウスモデルの解析もすすめ、老化細胞に対する予防介入が炎症細胞社会・肺線維症の発症に対して与える影響を解析する。
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[Journal Article] Transient Depletion of CD4 + Cells Induces Remodeling of the TCR Repertoire in Gastrointestinal Cancer.2021
Author(s)
Aoki H, Ueha S, Shichino S, Ogiwara H, Shitara K, Shimomura M, Suzuki T, Nakatsura T, Yamashita M, Kitano S, Kuroda S, Wakabayashi M, Kurachi M, Ito S, Doi T, Matsushima K.
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Journal Title
Cancer Immunol Res.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo.2020
Author(s)
S. Omori, TW. Wang, Y. Johmura, T. Kanai, Y. Nakano, ....., N. Yoshida, K. Matsushima, HR. Ueda, A. Miyajima, M. Nakanishi.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 32
Pages: 814-828
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The increased frequency of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with low MIC of beta-lactam antibiotics isolated from hospitalized patients.2020
Author(s)
Y. Iwata, N. Sakai, I. Yoneda, K. Satou, K. Furuichi, Y. Senda, Y. Sakai-Takemori, T. Wada, S. Fujita, H. Ogura, K. Sato, T. Minami, K. Yamaguchi, S. Kitajima, T. Toyama, Y. Yamamura, T. Miyagawa, A. Hara, M. Shimizu, Y. Sakai, K. Ikeo, S. Shichino, S. Ueha, T. Nakajima, K. Matsushima, T. Wada.
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Journal Title
J Infect Chemother.
Volume: 26
Pages: 604-610
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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