2018 Fiscal Year Annual Research Report
Inflammation and related molecular preventive medicine in kidney diseases
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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| Project/Area Number |
17H06394
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
和田 隆志 金沢大学, 医学系, 教授 (40334784)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古市 賢吾 金沢大学, 附属病院, 准教授 (50432125)
坂井 宣彦 金沢大学, 附属病院, 助教 (60377421)
岩田 恭宜 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (90432137)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 腎臓病 / 慢性炎症 / 感染症 / 細菌 / ゲノム / シングルセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会を迎えた本邦では、肺炎が死因の第3位になり、感染症対策とその病態解明は喫緊の課題である。感染症の重症度に関わる因子として、宿主の免疫状態などの宿主側因子と、菌自体の毒性などの菌体側因子が考えられる。また、感染症の経過中、急性腎障害を併発することも多く、生命予後の悪化と深くかかわっている。しかしながら、細菌自身の表現型や遺伝子型ならびにそこに立脚するタンパクが、重症感染症や急性腎障害の発症にかかわる病態との関連は、ほとんど明らかになってはいない。そこで、本研究では感染症を生じる細菌、ことに臨床上問題となる耐性菌と感染に伴う炎症、常在する細菌叢の撹乱とその病態、腎臓病を中心とする病気の予防、発症、進展との関連を炎症・細胞生物学から明らかとすることを目指している。我々はこれまで、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の網羅的遺伝子解析を通して、血流感染症や急性腎障害の発症に関わる候補遺伝子の変異を同定した。これら変異遺伝子及び変異タンパクが感染症や急性腎障害の病態に及ぼす意義について検討している。当該年度は、菌株を投与し、未病、発症モデルを作成すること、さらに腎臓をシングルセル化し、網羅的遺伝子解析を検討した。MRSAの投与量により、急性腎障害の未病モデルを確立した。さらに、急性腎障害を発症する再現性の高い感染症モデルを確立した。さらに、これらの腎臓をシングルセル化し、遺伝子発現解析を施行している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、耐性菌菌体を用いて、マウスへの投与実験を行った。菌体のマウスへの投与により、投与菌量依存的に生存率に差を認め、さらに腎に感染巣の波及を認めた。菌量により、病理学的所見、腎機能および腎障害マーカーに差を認めた。比較的投与菌量が少ない群は未病モデルを確立しえた。すなわち、表現型としては腎機能は悪化せず、軽度の炎症所見にとどまった。一方、比較的投与量が多い群は、病理学的に尿細管障害、腎膿瘍を認め、腎機能の悪化、腎障害マーカーの著明な上昇を認めた。これらの所見は再現性が高いモデルであることを確認した。また、このモデルより腎を摘出し、シングルセル化した。シングルセル化した検体は、フローサイトメトリーで確認し、死細胞は十分除去され、腎固有細胞、浸潤細胞がクラスターを形成していることを確認した。遺伝子の抽出も量・質ともに十分であり、質の高い遺伝子発現解析を施行できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
腎臓を炎症の場とした、細菌のゲノム情報に基づく変異の視点でとらえた腎固有細胞や、免疫担当細胞とのクロストーク、細胞単位の炎症の記憶と遷延化などを、シングルセルトランスクリプトームの手法を用いて解析を進める。また、進行性腎障害の回復と、進展を分ける責任細胞、責任因子を、炎症細胞社会の包括的な視点で取らえることで、キーとなる細胞、分子に特化した創薬基盤や、新規バイオマーカーの創出を目指す。
また、近年、腸内細菌叢とその代謝産物の変化が、感染症をはじめとする全身性疾患の病態に関与していることが明らかとなっている。このモデルにおいても、腸内細菌叢由来の代謝産物に着目し、感染症、特に感染症関連の急性腎障害に与える影響を検討したい。
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[Journal Article] Nonproteinuric Versus Proteinuric Phenotypes in Diabetic Kidney Disease: A Propensity Score-Matched Analysis of a Nationwide, Biopsy-Based Cohort Study.2019
Author(s)
Yamanouchi M, Furuichi K, Hoshino J, Toyama T, Hara A, Shimizu M, Kinowaki K, Fujii T, Ohashi K, Yuzawa Y, Kitamura H, Suzuki Y, Sato H, Uesugi N, Hisano S, Ueda Y, Nishi S, Yokoyama H, Nishino T, Samejima K, Kohagura K, Shibagaki Y, Mise K, Makino H, Matsuo S, Ubara Y, Wada T.
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Journal Title
Diabetes Care
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Gut microbiota-derived D-serine protects against acute kidney injury2018
Author(s)
Nakade Yusuke、Iwata Yasunori、Furuichi Kengo、Mita Masashi、Hamase Kenji、Konno Ryuichi、Miyake Taito、Sakai Norihiko、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Shinozaki Yasuyuki、Sagara Akihiro、Miyagawa Taro、Hara Akinori、Shimizu Miho、Kamikawa Yasutaka、Sato Kouichi、Oshima Megumi、Wada Takashi et al.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 3
Pages: e97957
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Erythropoietin signal protected HUVEC from high glucose induced injury2018
Author(s)
Yasuda Haruka、Iwata Yasunori、Nakajima Satoshi、Furuichi Kengo、Miyake Taito、Sakai Norihiko、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Shinozaki Yasuyuki、Sagara Akihiro、Miyagawa Taro、Hara Akinori、Shimizu Miho、Kamikawa Yasutaka、Sato Kouichi、Oshima Megumi、Yoneda-Nakagawa Shiori、Kaneko Shuichi、Wada Takashi
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Journal Title
Nephrology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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