2020 Fiscal Year Annual Research Report
Inflammation and related molecular preventive medicine in kidney diseases
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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| Project/Area Number |
17H06394
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
和田 隆志 金沢大学, その他部局等, その他 (40334784)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古市 賢吾 金沢医科大学, 医学部, 教授 (50432125)
坂井 宣彦 金沢大学, 附属病院, 准教授 (60377421)
岩田 恭宜 金沢大学, 附属病院, 特任准教授 (90432137)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 腎臓病 / 慢性炎症 / 感染症 / 細菌 / ゲノム / シングルセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢社会を迎えた本邦では、感染症対策とその病態解明は喫緊の課題である。感染症の重症度に関わる因子として、宿主の免疫状態などの宿主側因子と、菌自体の毒性などの菌体側因子が考えられる。また、感染症の経過中、急性腎障害を併発することも多く、生命予後の悪化と深くかかわっている。しかしながら、細菌自身の表現型や遺伝子型ならびにそこに立脚するタンパクが、重症感染症や急性腎障害の発症にかかわる病態との関連は、ほとんど明らかになってはいない。そこで、本研究では感染症を生じる細菌、ことに臨床上問題となる多剤耐性菌と感染に伴う炎症、常在する細菌叢の撹乱とその病態、腎臓病を中心とする病気の予防、発症、進展との関連を炎症・細胞生物学から明らかとすることを目指している。我々はこれまで、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の網羅的遺伝子解析を通して、血流感染症や急性腎障害の発症に関わる候補遺伝子の変異を同定した。特定の変異を有するMRSAは急性腎障害など臨床的に腎病変と関連することを確認した。これら変異遺伝子及び変異タンパクが感染症や急性腎障害の病態に及ぼす意義について検討する。菌株を投与し、未病、発症モデルを確立し、さらに腎臓をシングルセル化し、網羅的遺伝子解析を展開する。このMRSAによる急性腎障害の未病―発症モデルを中心に、病態解明に向けた検討を施行している。さらに、細菌叢由来の代謝産物に着目し、腎障害との関連も検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、MRSAによるマウス急性腎障害の未病―発症モデルを確立し、検討を進めている。菌量により、病理学的所見、腎機能および腎障害マーカーに差を認めた。比較的投与菌量が少ない群による未病モデルを確立した。これを用いて、本研究の主課題である未病から発症に至る病態解明を進めている。これらのモデル作成ならびに腎臓所見は再現性が高く、モデルとして適切であることを確認した。また、このモデルより腎を摘出し、シングルセル化した。シングルセル化した検体は、フローサイトメトリーで確認し、死細胞は十分除去され、腎固有細胞、浸潤細胞がクラスターを形成していることを確認した。遺伝子の抽出も量・質ともに十分であり、質の高い遺伝子発現解析を施行しえている。以上から、本研究課題は概ね順調に進展し、さらに新たな知見を得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も、腎臓を炎症の場とした、細菌感染に伴う急性腎障害において、腎固有細胞や、免疫担当細胞とのクロストーク、細胞単位の炎症の記憶と遷延化などを、シングルセルトランスクリプトームの手法を用いて解析を進める。また、進行性腎障害の回復と、進展を分ける責任細胞、責任因子を、炎症細胞社会の包括的な視点で取らえることで、キーとなる細胞、分子に特化した創薬基盤や、新規バイオマーカーの創出を目指す。
また、近年、腸内をはじめとする細菌叢とその代謝産物の変化が、感染症をはじめとする全身性疾患の病態に関与していることが明らかとなっている。このモデルにおいても、細菌叢由来の代謝産物に着目し、感染症、特に感染症関連の急性腎障害に与える影響を検討したい。
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