2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism and prevention strategy of inflammation and fibrosis caused by quantitative and qualitative transformation of organ lipids in inflammation cellular society
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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17H06395
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / SREBP / CREBH / Elovl6 / 非アルコール性脂肪肝 / 肥満 / 動脈硬化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規SREBP-1プロテアーゼを同定し、その過剰発現およびノックダウンアデノウィルスを作成した。SREBP-1の切断は新たなプロテアーゼにより誘導され、ノックダウンで阻害される結果を得ている。現在、CRISPR/CAs9システムを用いたノックアウト(KO)マウスの作製を行っている。
CREBHの動脈硬化に対する影響を検討するために、すでに作成しているCREBH組織(肝臓、小腸)特異的KOマウスと動脈硬化モデルマウス(LDLR KO)と交配し、マウスが作成できた。さらにCREBH肝臓過剰発現マウス(CREBH Tg)での動脈硬化の改善がCREBHの標的であるFGF21によるものかを検討するため、CREBH Tg FGF21 KO LDLR KOマウスを作成した。このマウスではCREBH Tgマウスで見られた動脈硬化改善が見られなくなった。つまり、CREBH による改善効果はFGF21を介することを明らかにした。非アルコール性脂肪肝については肝臓特異的および小腸特異的CREBH KOマウスは高コレステロール食摂取時にどちらも激しい肝障害とともに脂肪肝を呈した。メチオニン・コリン欠損食では肝臓特異的CREBH KOマウスのみで脂肪肝を呈した。食餌の脂質による脂肪肝の発症の違いを現在、解析を行っている。
肥満にともなう脂肪酸代謝の異常や臓器における脂肪酸の過剰蓄積が、糖尿病を引き起こすことはすでに知られていましたが、脂肪酸の質（種類や組成）の異常の意義は十分に解明されていませんでした。パルミチン酸（C16:0）からステアリン酸（C18:0）への伸長を触媒する酵素Elovl6に着目し、糖尿病モデルマウスでこの酵素を欠損させると、インスリンを産生する膵臓のβ細胞の量とインスリン分泌が増加し、糖尿病の発症・進展が抑制されることを明らかにしました。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SREBP-1解析では順調に新規プロテアーゼKOマウスを作成でき、そのマウスの解析でもSREBP-1の新たな切断酵素であることを証明するデータを得ている。SREBP-1の新規の切断メカニズムを明らかにすることが可能となると考えている。
CREBH解析でも組織特異的CREBH KOマウスと動脈硬化モデルマウスの交配も順調である。非アルコール性脂肪肝モデルでもCREBHの腸―肝での機能連関が新たな病態発症のメカニズムを明らかにできる可能性を示唆する結果を得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
新規新規SREBP-1 プロテアーゼの活性と共役する因子の探索・同定を行う。既存の経路と異なるSREBP-1 活性化機序を示した系に関して、SREBP-1 複合体を細胞から精製し、タンパク質の解析を行う。新規SREBP-1 プロテアーゼおよびSREBP-1 の活性化に関与する新規因子について、遺伝子改変マウスを作製し、その生理的・病態生理的役割を解明する。CREBH欠損における肝実質細胞と非実質細胞との相互作用による炎症のメカニズムを明らかにする。異常なまでの肝障害の原因として、小腸CREBH による腸管免疫への作用、それにともなう栄養吸収（特にコレステロール）への影響について、小腸特異的CREBHKO マウスを用い解析を行う。NASH から肝がんへの進展にCREBH が関わるかも解析を行う。小腸機能維持におけるCREBH の機能解析：小腸でのCREBH 欠損が小腸構造の破綻を招くデータを得ている。腸管幹細胞、ニッチに対するCREBH の作用をsingle cell transcriptome 解析で追うとともに小腸の発生・分化、そして栄養吸収に機能するかを小腸初代培養(オルガノイド)で検討する。
Elovl6 欠損マウスで炎症・線維化に変化が認められたサンプルの個々の細胞における時間的・空間的遺伝子発現変化をsingle cell transcriptome により解析する。同時に、脂質メタボローム解析により、正常および炎症・線維化部位の脂質プロファイルを解析する。数理化モデルを駆使してこれらのデータを統合解析することにより、炎症細胞社会の変遷において、Elovl6 欠損の影響が最も強く反映されている脂質、細胞、細胞間相互作用の変質、代謝経路、シグナル伝達経路を抽出する。
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[Journal Article] Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα.2018
Author(s)
Yamamoto Y, Takei K, Arulmozhiraja S, Sladek V, Matsuo N, Han SI, Matsuzaka T, Sekiya M, Tokiwa T, Shoji M, Shigeta Y, Nakagawa Y, Tokiwa H, Shimano H.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 499(2)
Pages: 239-245
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in Macrophages.2018
Author(s)
Karasawa T, Kawashima A, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Shirasuna K, Koyama Y, Sato-Tomita A, Matsuzaka T, Tomoda H, Park SY, Shibayama N, Shimano H, Kasahara T, Takahashi M.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 38(4)
Pages: 744-756
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood.2018
Author(s)
Yuan X, Tsujimoto K, Hashimoto K, Kawahori K, Hanzawa N, Hamaguchi M, Seki T, Nawa M, Ehara T, Kitamura Y, Hatada I, Konishi M, Itoh N, Nakagawa Y, Shimano H, Takai-Igarashi T, Kamei Y, Ogawa Y.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 9(1)
Pages: 636
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes.2018
Author(s)
hepatocytes. Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
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Journal Title
FEBS Lett.
Volume: 592(3)
Pages: 422-433
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel non-alcoholic steatohepatitis model with histopathological and insulin-resistant features.2018
Author(s)
Owada Y, Tamura T, Tanoi T, Ozawa Y, Shimizu Y, Hisakura K, Matsuzaka T, Shimano H, Nakano N, Sakashita S, Matsukawa T, Isoda H, Ohkohchi N.
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Journal Title
Pathol Int.
Volume: 68(1)
Pages: 12-22
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mitochondrial intermediate peptidase is a novel regulator of sirtuin-3 activation by caloric restriction.2017
Author(s)
Kobayashi M, Takeda K, Narita T, Nagai K, Okita N, Sudo Y, Miura Y, Tsumoto H, Nakagawa Y, Shimano H, Higami Y.
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Journal Title
FEBS Lett.
Volume: 591(24)
Pages: 4067-4073
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry.2017
Author(s)
Sawada Y, Izumida Y, Takeuchi Y, Aita Y, Wada N, Li E, Murayama Y, Piao X, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Kadowaki T, Shimano H, Yahagi N.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 493(1)
Pages: 40-45
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 14. Critical role of CREBH-mediated induction of transforming growth factor β2 by hepatitis C virus infection in fibrogenic responses in hepatic stellate cells.2017
Author(s)
Chida T, Ito M, Nakashima K, Kanegae Y, Aoshima T, Takabayashi S, Kawata K, Nakagawa Y, Yamamoto M, Shimano H, Matsuura T, Kobayashi Y, Suda T, Suzuki T.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 66(5)
Pages: 1430-1443
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 15. Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db/db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity.2017
Author(s)
Zhao H, Matsuzaka T, Nakano Y, Motomura K, Tang N, Yokoo T, Okajima Y, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
Diabetes.
Volume: 66(7)
Pages: 1833-1846
DOI
Peer Reviewed
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