Mechanism and prevention strategy of inflammation and fibrosis caused by quantitative and qualitative transformation of organ lipids in inflammation cellular society

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 17H06395
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Keywords: scRNA-seq / 糖尿病 / 膵ラ氏島 / 脂質

Outline of Annual Research Achievements

２型糖尿病の発症過程における膵島の炎症細胞社会の変遷を、scRNA-seqを駆使して網羅的に把握し、新規メカニズムの解明を試みた。健常から未病状態、未病状態から糖尿病発症へ進展するときの膵島の個々の細胞の変化を明らかにするために、2型糖尿病モデルマウスの膵島のscRNA-seq解析を行った。正常、糖尿病発症初期、糖尿病状態の膵島の細胞がβ細胞、α細胞、δ細胞、PP細胞、マクロファージ、血管内皮細胞など20種類のクラスターに分類された。糖尿病マウスのβ細胞は病態の進行に伴い9種類のクラスターに分類され、擬時間解析により、糖尿病の進行に伴い変化する複数のパスウェイを見出した。また、scRNA-seqにより糖尿病発症初期のβ細胞で特異的に発現が増加する遺伝子Xを同定し、マウス膵β細胞腫瘍化細胞株MIN6細胞における遺伝子Xの過剰発現はグルコース応答性インスリン分泌を抑制することを見出した。これらの知見は、2型糖尿病の発症機序の解明や治療法開発に寄与すると期待される。
SREBP-1は、小胞体膜からゴルジ体に移行し、プロテアーゼによる切断を受け、核型になることで活性化する。我々は、既存のSREBP-1活性化経路を介さない新規プロテアーゼとしてRHBDL4 (R4)/Rhbdd1を見出した。R4はER膜上でSREBP-1と共局在、相互作用し、ゴルジ体への移行を介さずにSREBP-1を切断、活性化することを明らかにした。また、既存のSREBP-1活性化経路がコレステロールにより制御されるのに対し、R4-SREBP-1経路は、飽和脂肪酸により活性化し、不飽和脂肪酸により抑制されることを明らかにした。さらに、R4 KOマウスを用いて、R4-SREBP-1経路によるde novo lipogenesisや多価不飽和脂肪酸合成系の活性化をin vivoにおいても確認することが出来た。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis. (2022)
  • Author(s): Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: Feb 5. Pages: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13766.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice. (2022)
  • Author(s): Okajima Y, Matsuzaka T, Miyazaki S, Motomura K, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Istiqamah N, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Miyamoto T, Aita Y, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Tomita T, Shimano H.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. Volume: 1868(4) Pages: 166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques. (2022)
  • Author(s): Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S, Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka M, Matsutani A, Tomonaga T, Kabashima K, Miyachi M, Yasutomi Y, Ogawa J, Kunisawa J. et al.
  • Journal Title: Mucosal Immunol. Volume: 15(2) Pages: 289-300
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00477-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ELOVL2 promotes cancer progression by inhibiting cell apoptosis in renal cell carcinoma. (2022)
  • Author(s): Tanaka K, Kandori S, Sakka S, Nitta S, Tanuma K, Shiga M, Nagumo Y, Negoro H, Kojima T, Mathis BJ, Shimazui T, Watanabe M, Sato TA, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H, Nishiyama H.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 47(2) Pages: 23
  • DOI: 10.3892/or.2021.8234.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin. (2021)
  • Author(s): Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Mehrazad-Saber Z, Ho MH, Huyan Y, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H.
  • Journal Title: iScience. Volume: 24(12) Pages: 103446
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The transcriptional corepressor CtBP2 serves as a metabolite sensor orchestrating hepatic glucose and lipid homeostasis. (2021)
  • Author(s): Sekiya M, Kainoh K, Sugasawa T, Yoshino R, Hirokawa T, Tokiwa H, Nakano S, Nagatoishi S, Tsumoto K, Takeuchi Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 12(1) Pages: 6315
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26638-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways. (2021)
  • Author(s): Mehrazad Saber Z, Takeuchi Y, Sawada Y, Aita Y, Ho MH, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Sugasawa T, Takekoshi K, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 582 Pages: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.027.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum lactate dehydrogenase level as a possible predictor of treatment preference in psoriasis. (2021)
  • Author(s): Koguchi-Yoshioka H, Watanabe R, Matsumura Y, Ishitsuka Y, Inoue S, Furuta J, Nakamura Y, Okiyama N, Matsuzaka T, Shimano H, Fujisawa Y, Fujimoto M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 103(2) Pages: 109-115
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.07.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered microbiota by a high-fat diet accelerates lethal myeloid hematopoiesis associated with systemic SOCS3 deficiency. (2021)
  • Author(s): Cho K, Ushiki T, Ishiguro H, Tamura S, Araki M, Suwabe T, Katagiri T, Watanabe M, Fujimoto Y, Ohashi R, Ajioka Y, Shimizu I, Okuda S, Masuko M, Nakagawa Y, Hirai H, Alexander WS, Shimano H, Sone H.
  • Journal Title: iScience. Volume: 24(10) Pages: 103117
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103117.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CREBH Systemically Regulates Lipid Metabolism by Modulating and Integrating Cellular Functions. (2021)
  • Author(s): Nakagawa Y, Araki M, Han SI, Mizunoe Y, Shimano H.
  • Journal Title: Nutrients. Volume: 13(9) Pages: 3204
  • DOI: 10.3390/nu13093204.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protocol for rapid manipulation of mitochondrial morphology in living cells using inducible counter mitochondrial morphology (iCMM). (2021)
  • Author(s): Miyamoto T, Han SI, Shimano H.
  • Journal Title: STAR Protoc. Volume: 2(3) Pages: 100721
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100721.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rapid manipulation of mitochondrial morphology in a living cell with iCMM. (2021)
  • Author(s): Miyamoto T, Uosaki H, Mizunoe Y, Han SI, Goto S, Yamanaka D, Masuda M, Yoneyama Y, Nakamura H, Hattori N, Takeuchi Y, Ohno H, Sekiya M, Matsuzaka T, Hakuno F, Takahashi SI, Yahagi N, Ito K, Shimano H.
  • Journal Title: Cell Rep Methods. Volume: 1(4) Pages: 100052
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100052.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CtBP2 confers protection against oxidative stress through interactions with NRF1 and NRF2. (2021)
  • Author(s): Kainoh K, Takano R, Sekiya M, Saito K, Sugasawa T, Ma Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Takeuchi Y, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 562 Pages: 146-153
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.069.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production. (2021)
  • Author(s): Kurita K, Ohta H, Shirakawa I, Tanaka M, Kitaura Y, Iwasaki Y, Matsuzaka T, Shimano H, Aoe S, Arima H, Ogawa Y, Ito A, Suganami T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Starvation-induced transcription factor CREBH negatively governs body growth by controlling GH signaling. (2021)
  • Author(s): Nakagawa Y, Kumagai K, Han SI, Mizunoe Y, Araki M, Mizuno S, Ohno H, Matsuo K, Yamada Y, Kim JD, Miyamoto T, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Takahashi S, Sone H, Shimano H.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 35(6) Pages: e21663
  • DOI: 10.1096/fj.202002784RR.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Jean-Charles Fruchart Prize Lecture (2021)
  • Author(s): Hitoshi Shimano
  • Organizer: 19th the International Symposium on Atherosclerosis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • Author(s): 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪酸の量的・質的制御と動脈硬化予防について 動脈硬化における脂質代謝・吸収を司る転写制御メカニズム (2021)
  • Author(s): 中川嘉、島野仁
  • Organizer: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による神経幹細胞の自己複製能制御機構解明 (2021)
  • Author(s): 大野 博, 松坂 賢, 本村 香織, 志村 拓哉, 水之江 雄平, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 林 昭夫, 島野 仁
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 栄養素代謝による細胞制御とその破綻 NADHと脂肪酸CoA、2つの代謝産物によって制御される代謝産物センサーCtBP2の代謝における役割と意義 (2021)
  • Author(s): 関谷 元博, 戒能 賢太, 斎藤 賢治, 島野 仁
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおける脂質代謝研究の最前線 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂質の質の制御とメタボリックシンドローム (2021)
  • Author(s): 松坂 賢, 島野 仁
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 先端技術を用いた食事・栄養成分を介した免疫-代謝ネットワークの理解と応用 古くて新しいアミノ酸コードの研究 (2021)
  • Author(s): 高橋 伸一郎, 伯野 史彦, 山中 大介, 西 宏起, 合田 祐貴, 増田 正人, 片岡 直行, 潮 秀樹, 宮本 崇史, 豊島 由香, 竹中 麻子, 島野 仁
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 心臓のミトコンドリアの品質維持を制御する脂肪酸の探索と病態意義の解析 (2021)
  • Author(s): 松井 弘樹, 須永 浩章, 忠木 沙耶香, 古川 希, 磯 達也, 松坂 賢, 島野 仁, 倉林 正彦, 横山 知行
  • Organizer: 第28回日本未病学会学術総会
• [Presentation] 空腸切除後の残存回腸における脂質吸収関連遺伝子の発現変化の検討 小腸切除マウスモデルを用いた解析 (2021)
  • Author(s): 佐々木 理人, 増本 幸二, 小野 健太郎, 水崎 徹太, 伊藤 愛香里, 田中 尚, 相吉 翼, 青山 統寛, 藤井 俊輔, 千葉 史子, 神保 教広, 瓜田 泰久, 新開 統子, 高安 肇, 島野 仁
  • Organizer: 第36回日本臨床栄養代謝学会学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2021)
  • Author(s): 升田 紫, 矢作 直也, 武内 謙憲, 和田 亘弘, 呼延 宜人, Zahra Mehrazad Saber, 沢田 義一, 村山 友樹, 會田 雄一, 西 真貴子[辰巳], 泉田 欣彦, 位高 啓史, 片岡 一則, 島野 仁, 門脇 孝, 山内 敏正
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 中年の非糖尿病患者および2型糖尿病患者における認知機能と匂いの識別、筋力、およびバランス能力との関係 (2021)
  • Author(s): 緑川 学, 鈴木 浩明, 鈴木 康裕, 椿 拓海, 田邉 裕基, 山内 一由, 佐藤 泰之, 根本 清貴, 菅野 洋子, 岩崎 仁, 関谷 元博, 矢藤 繁, 矢作 直也, 羽田 康司, 新井 哲明, 島野 仁
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖鎖センサーによる糖質・脂質エネルギー協調制御の解明 (2021)
  • Author(s): 泉田 欣彦, 呼延 宜人, 和田 亘弘, 升田 紫, 武内 謙憲, 畠山 裕康, Zahra Saber, 會田 雄一, 大村 卓士, 加藤 寛崇, 山崎 悠理子, 大竹 啓之, 石川 まゆみ, 足立 淳一郎, 森田 智子, 皆川 真哉, 矢澤 麻佐子, 秋山 義隆, 矢作 直也, 古川 清, 高橋 倫子, 島野 仁, 山内 敏正, 門脇 孝
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 栄養素(ブドウ糖,アミノ酸,脂質)の代謝と肝疾患と糖尿病 生体イメージングを用いたニュートリゲノミクスへのアプローチ (2021)
  • Author(s): 武内 謙憲, 矢作 直也, 會田 雄一, 村山 友樹, Zahra Mehrazad Saber, 何 敏煕, Karkoutly Samia, 陶 都罕, 方波見 京香, 志鎌 明人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 川上 康, 島野 仁
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] in vivo live imagingによる膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • Author(s): 松坂 賢, 岡島 由佳, 宮崎 俊, 本村 香織, 富田 勉, 島野 仁
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] ミトコンドリアの『形』を読み解く (2021)
  • Author(s): 宮本 崇史, 島野 仁
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Remarks] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/