2019 Fiscal Year Annual Research Report
Chemical communications in microbial interactions and development of useful bioactive ligands
| Project Area | Frontier research of chemical communications |
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| Project/Area Number |
17H06401
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
掛谷 秀昭 京都大学, 薬学研究科, 教授 (00270596)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (60213253)
西村 慎一 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 講師 (30415260)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 化学コミュニケーション / 天然物化学 / 複合培養 / 生物活性リガンド / 生合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
微生物が産生する二次代謝産物は、歴史上、有用なケミカルツール分子や創薬シーズになっている。しかし、これら二次代謝産物の本来の化学コミュニケーションに基づいた生物学的意義はほとんど解明されていない。そこで、本研究代表者らが見出した新規抗生物質5aTHQs及びSTAMsを生産可能な放線菌Streptomyces sp. HEK616とTsukamurella pulmonis TP-0596の複合培養系に加えて、複数の有用な複合培養系を確立した。また、5aTHQ類の活性体・不活性体の混合物の生物活性発現機構を明らかにすることができ、これら5aTHQ類は新しいタイプの細胞膜シグナル制御物質であることが示唆された。一方、熱ショック代謝産物（HSMs）として、angucyclin-type化合物や新規化合物murecholamideなどを含む14種類の同定に成功した。
さらに、従来のMarfey法と比較して、より温和な加水分解条件下で生成する極微量のアミノ酸や化学コミュニケーション分子でも検出可能な新規ラベル化剤の開発に成功した。一方、領域内連携を活用して、引き続き、ベルコペプチンの細胞内化学シグナルの解析のためのプローブ合成およびケミカルプロテオミクス解析を行うとともに、β-カテニン遺伝子活性型変異がん細胞選択的アポトーシスを誘導するリガンドとしてのmiclxinを見出し、詳細な作用機序を明らかにした。さらに、ショウガ科ウコン由来のポリフェノール化合物であるクルクミンのプロドラッグ型水溶性化合物CMGの治療抵抗性大腸がん細胞株における抗がん作用のメカニズムを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
微生物間化学コミュニケーションの理解に有用な微生物の複合培養系のモデル系として、Streptomyces sp. HEK616とTsukamurella pulmonis TP-0596の系に加えて、新たに複数の有用な複合培養系を確立できたとともに、14種類のHSMsの同定に成功した。さらに、5aTHQ類の活性体・不活性体の混合物の生物活性発現機構を明らかにできた。また、極微量の化学コミュニケーション分子を探索・同定するための高感度ラベル化剤の開発に成功した。一方、有用生物活性リガンドの開拓研究においても、β-カテニン遺伝子活性型変異がん細胞選択的アポトーシス誘導剤miclxinや革新的プロドラッグ型抗がん剤CMGの開発や作用機序解明に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、下記の研究項目を設定し本研究課題を遂行する。
項目1：微生物間化学コミュニケーションの解析研究
引き続き、Tsukamurella pulmonis TP-0596と当研究室保有の放線菌ライブラリーの複合培養系を試み、新規化合物生産系を確立し、生産メカニズムや生物活性発現機構の解析を行う。また、耐熱性放線菌が生産する熱ショック代謝産物（HSM）の生産メカニズムや生物活性発現機構解析を行うとともに、ベルコペプチン等の生合成経路の解析などを行う。
項目2：有用生物活性リガンドの開拓研究
ベルコペプチンなどの生合成解析研究および全合成研究などにより、分子プローブ創製研究を行うとともに、細胞内化学シグナルの解析を行う。また、β-カテニン活性変異がんやがん幹細胞を標的として、領域内リソースなどを活用して、有用生物活性リガンドの探索研究を行う。さらに、プロドラッグ型水溶性化合物CMGの希少疾患における薬効解析などを行う。
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| Remarks |
(1)は、本研究代表者の主宰研究室ホームページ
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[Journal Article] Thioamycolamides A-E, Sulfur-Containing Cycliclipopeptides Produced by the Rare Actinomycete Amycolatopsis sp.2020
Author(s)
Pan, C., Kuranaga, T., Liu, C., Lu, S., Shinzato, N., Kakeya, H.
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Journal Title
Org. Lett.
Volume: 22
Pages: 3014-3017
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serinr catabolism produce ROS, sensitizes cells to actin dysfunction, and suppresses cell growth in fission yeast.2020
Author(s)
Kanou, A., Nishimura, S., Tabuchi, T., Matsuyama, A., Yoshida, M., Kato, T., Kakeya, H.
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Journal Title
J. Antibiot.
Volume: 73
Pages: 574-580
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Different localization of lysosomal-associated membrane protein 1(LAMP1) in mammalian cultured cell lines.2020
Author(s)
Baba, K., Kuwada, S., Nakao, A., Li, X., Okuda, A., Nishida, A., Matsuda, S., Fukuoka, N., Kakeya, H., Kataoka, T.
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Journal Title
Histochem. Cell. Biol.
Volume: 153
Pages: 199-213
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Curcumin beta-D-glucuronide (CMG) exhibits anti-tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity.2020
Author(s)
Ozawa-Umeta, H., Kishimoto, A., Imaizumi, A., Hashimoto, T., Kakeya, H., Kanai, M.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 promotes hypoxia-inducible factor 1-dependent tumor cell malignancy in spheroid models.2020
Author(s)
Li, X., Hattori, A., Takahashi, S., Goto, Y., Harada, H., Kakeya, H.
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Journal Title
Camcer Sci.
Volume: 111
Pages: 239-252
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of “heat shock metabolites” produced by thermotolerant actinomycetes in high-temperature culture.2020
Author(s)
Saito, S., Kato, W., Ikeda, H., Katsuyama, Y., Ohnishi, Y., Imoto, M.
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Journal Title
J. Antibiot.
Volume: 73
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] BRUP-1, an intracellular bilirubin modulator, exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson’s disease model.2020
Author(s)
Kataura, T., Saiki, S., Ishikawa, K., Akamatsu, W., Sasazawa, Y., Hattori, N., Imoto, M.
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Journal Title
J. Neurochemstry
Volume: -
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Isolation, structure elucidation and conformational regulation of myropeptins, lipopeptides from a fungus Myrothecium rodium.2019
Author(s)
Yoshimura, A., Nishimura, S., Suzuki, T., Hattori, A., Dohmae, N. Kato, T., Kakeya, H.
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Journal Title
Org. Lett.
Volume: 21
Pages: 7524-7528
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemical interaction of cryptic actinomycete metabolite 5-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines through aggregate formation.2019
Author(s)
Sugiyama, R., Nakatani, T., Nishimura, S., Takenaka, K., Ozaki, T., Asamizu, S., Onaka, Y., Kakeya, H.
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Journal Title
Angew. Chem. Int. Ed.
Volume: 58
Pages: 13486-13491
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of highly absorbable curcumin in patients with impaired glucose tolerance and non-insulin dependent diabetes mellitus.2019
Author(s)
Funamoto, M., Shimizu, K., Sunagawa, Y., Katanasaka, Y., Miyazaki, Y., Kakeya, H., Yamakage, H., Satoh-Asahara, N., Wada, H., Hasegawa, K., Morimoto, T.
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Journal Title
J. Diabetes Res.
Volume: -
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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