Chemical signals of synthetic nutrient conjugates

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 17H06408
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹本 靖 京都大学, 化学研究所, 助教 (50453543)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Keywords: ケミカルバイオロジー / 化合物ライブラリー

Outline of Annual Research Achievements

本研究は３段階ですすめている。①人工栄養素結合体ライブラリーの作成、②細胞ベーススクリーニング、③作用メカニズムと化学シグナルの解析である。2020年度までに、脂質合成の司令塔であるSREBP転写因子を阻害する栄養素結合体DHG（ACS Chem. Biol., 2019）、自然免疫を活性化する栄養素結合体コリカマイドのメカニズム（Angew. Chem. Int. Ed., 2021）、細胞内ラジカルによる新規化学シグナルである光分解ペプチド（J. Am. Chem. Soc., 2020）を報告してきた。2021年度は、栄養素結合体コリカマイドの誘導体展開を行い、強力な化合物コリカマイドβを得て、癌ワクチンアジュバントとしての活性を試験した。論文投稿を予定している。また、光分解ペプチドの化学コミュニケーションについても追究した。どのアミノ酸が光分解に重要であるかアラニンスキャンにより検討した。しかし、1アミノ酸をアラニンに置換しただけでは、光分解には影響がなかった。しかし、ラジカルとの反応性が高いアミノ酸が連続している領域を欠損させると光分解は生じなかった。また、この領域のみをEGFPに融合することで光分解が生じた。以上の結果から、ラジカル感受性ペプチドの特徴の一つとして、ラジカルとの反応性の高いアミノ酸が約20個程度連続して存在することが挙げられる。さらに、様々な刺激により細胞内でラジカルを生成させた際に、どのようなタンパク質が分解されるか、プロテオーム解析により検討した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Tsinghua University/Fudan University(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Tsinghua University/Fudan University
• [Journal Article] Glucose as a Protein-Condensing Cellular Solute (2022)
  • Author(s): Noda, N., Jung, Y., Ado, G., Mizuhata, Y., Higuchi, M., Ogawa, T., Ishidate, F., Sato, S., Kurata, H., Tokitoh, N., Uesugi, M.
  • Journal Title: ACS Chem. Biol. Volume: 17 Pages: 567～575
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00849
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of Non-Cysteine-Targeting Covalent Inhibitors by Activity-Based Proteomic Screening with a Cysteine-Reactive Probe (2022)
  • Author(s): Jung, Y., Noda, N., Takaya, J., Abo, M., Toh, K., Tajiri, K., Cui, C., Zhou, L., Sato, S., Uesugi, M.
  • Journal Title: ACS Chem. Biol. Volume: 17 Pages: 340～347
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00824
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite (2022)
  • Author(s): Mendoza, A., Takemoto, Y., Cruzado, KT., Masoud, SS., Nagata, A., Tantipanjaporn, A., Okuda, S., Kawagoe, F., Sakamoto, R., Odagi, M., Mototani, S., Togashi, M., Kawatani, M., Aono, H., Osada, H., Nakagawa, H., Higashi, T., Kittaka, A., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 29 Pages: 660～669.e12
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chemical Genetics Reveals a Role of Squalene Synthase in TGFβ Signaling and Cardiomyogenesis (2021)
  • Author(s): Takemoto, Y., Kadota, S., Minami, I., Otsuka, S., Okuda, S., Abo, M., Punzalan, L.L., Shen, Y., Shiba, Y. and Uesugi, M.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 60 Pages: 21824～21831
  • DOI: 10.1002/anie.202100523
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of a Vitamin D Receptor-Silent Vitamin D Derivative That Impairs Sterol Regulatory Element-Binding Protein In Vivo (2021)
  • Author(s): Kawagoe, F., Mendoza, A., Hayata, Y., Asano, L., Kotake, K., Mototani, S., Kawamura, S., Kurosaki, S., Akagi, Y., Takemoto, Y., Nagasawa, K., Nakagawa, H., Uesugi, M., Kittaka, A.
  • Journal Title: J Med Chem. Volume: 64 Pages: 5689～5709
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02179
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Light‐Controlled Tyrosine Nitration of Proteins (2021)
  • Author(s): Long, T., Liu, L., Tao, Y., Zhang, W., Quan, J., Zheng, J., Hegemann, JD., Uesugi, M., Yao, W., Tian, H., Wang, H.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 60 Pages: 13414～13422
  • DOI: 10.1002/anie.202102287
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differential diagnosis of vitamin D‐related hypercalcemia using serum vitamin D metabolite profiling (2021)
  • Author(s): Kaufmann, M., Schlingmann, K-P., Berezin, L., Molin, A., Sheftel, J., Vig, M., Gallagher, JC., Nagata, A., Masoud, SS., Sakamoto, R., Nagasawa, K., Uesugi, M., Kottler, ML., Konrad, M., Jones, G.
  • Journal Title: JBMR Volume: 36 Pages: 1340-1350
  • DOI: 10.1002/jbmr.4306
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 光反応性プローブを用いた生理活性小分子化合物の標的同定 (2022)
  • Author(s): 竹本 靖
  • Organizer: JT講演会
  • Invited
• [Presentation] 栄養素結合体の化学コミュニケーション (2021)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 自己集合性ワクチンアジュバントの発見 (2021)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会 創薬を志向したケミカルバイオロジー
  • Invited
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Small Molecules (2021)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Pacifichem2021: New Frontier of Chemical Probes Exploring Biology and Medicine
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Identification of Protein Targets of Lactone-Vitamin D3 (2021)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Pacifichem2021: Drug-Discovery Based on Natural Products Chemistry; Isolation, Synthesis, and Biosynthesis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php