2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Highly Selective Domino Reactions using High-Performance Hybrid Catalyst System
| Project Area | Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand |
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| Project/Area Number |
17H06450
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
丸岡 啓二 京都大学, 薬学研究科, 研究員(特任教授) (20135304)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | ハイブリッド触媒 / ドミノ反応 / 臭化銅 / セレクトフルオル / ラジカル反応 / フッ化アシル / ペプチド / 超原子価ヨウ素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、独立した機能を持つ複数の触媒が、協働・重奏して作用する「高性能ハイブリッド触媒系」の構築を目指し、新たなドミノ型精密有機合成反応を開拓した。まず、臭化銅とセレクトフルオルを組み合わせることにより、ベンジル位の水素引抜きによるベンジルラジカルの発生が温和な条件下で起こることを見いだし、相当するフッ化アシルへと変換できた。この反応系にかさ高いアミノ化合物を加えると、相当するアミドが得られて来た。この連続反応の最適な条件を見出すとともに、アミノ酸のベンジルエステルに適用することによって、効率的なペプチド合成手法が確立できた。また、この手法をN-ベンジルアミド類に応用することにより、本来、不活性であるアミド結合を温和な条件下、選択的に開裂することができ、その後の官能基変換に利用できた。さらに、この手法をジペプチドに適用することにより、効率的なペプチド切断反応を達成した。一方、かさ高いペプチド合成を目指して、新規なドミノ反応を開発することにも成功した。すなわち、フェノール基を有するエステル類を合成し、超原子価ヨウ素反応剤で活性化した後、アミノ化合物を加えることにより、相当するアミドが得られた。この際、かさ高いアミノ化合物を用いると収率が大幅に低下した。そこで、超原子価ヨウ素反応剤で活性化した後、フッ化水素・ピリジンで処理することにより、高活性なフッ化アシル中間体が生成した。このものはかさ高いアミノ化合物とも円滑に反応し、かさ高いアミド化合物を与えることを見出した。このフッ化アシル形成の理論計算による遷移状態の解析を行うことができた。さらにかさ高いアミノ酸由来の、フェノール基を有するエステル類に適用することによって、かさ高いジアルキルアミノ酸誘導体等を含む特殊ペプチド合成が可能になった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ禍の影響で外国人博士研究員１名が入国できず、そのための雇用経費を繰り越さざるを得なくなった。そのため、当初、予定していた研究プロジェクトに少し遅れが出てしまったが、翌年、別の日本人博士研究員を雇用することによって、ほぼ予定通りの結果を出すことができた。すなわち、(1)臭化銅とセレクトフルオルを組み合わせたハイブリッド触媒系を用いる有機ラジカル種の発生に続く選択的な官能基活性化による変換反応の開発と、(2)超原子価ヨウ素反応剤を活用するp-ヒドロキシフェニルエステルの活性化と続くフッ化アシル中間体の生成によるかさ高いアミド化合物のドミノ変換型合成法の開発を達成することができた。まず、ハイブリッド触媒系を用いる選択的ラジカル変換反応においては、臭化銅とセレクトフルオルを組み合わせることにより、ベンジルエステル類からは、ベンジルラジカルの発生に続き、フッ化アシル中間体が円滑に生成することを見いだし、この反応系にアミノ化合物を加えると、相当するアミドを得た。この手法はかさ高いアミノ酸のベンジルエステルに適用することによって、かさ高いアミノ酸を含む効率的な新規ペプチド合成手法を達成した。また、この手法をN-ベンジルアミド類の選択的開裂反応に応用し、効率的なペプチド切断反応を達成した。一方、p-ヒドロキシフェニルエステルは超原子価ヨウ素反応剤で活性化でき、フッ化水素・ピリジンで処理することにより、高活性なフッ化アシル中間体が得られ、このものは嵩高いアミノ化合物とも反応し、嵩高いアミド化合物を与えることを見出した。この新規ドミノ型反応を、アミノ酸由来のp-ヒドロキシフェニルエステル類に適用し、新たなペプチド合成手法を確立した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究室では最近、p-ヒドロキシフェニル基を有するエステル類を超原子価ヨウ素反応剤で活性化した後、フッ化水素・ピリジンで処理することにより高活性なフッ化アシル中間体を生成させ、かさ高いアミノ化合物を加えることにより、かさ高いアミド化合物を得ることに成功している。このドミノ反応をアミノ酸由来のエステル類に適用することにより、効率的なペプチド合成が可能になっている。しかしながら、現時点では超原子価ヨウ素反応剤を化学量論的に用いているため、今後はその触媒化を目指したい。すなわち、超原子価ヨウ素触媒の存在下、過酸化水素、オキソンやm-クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて、p-ヒドロキシフェニルエステルの活性化が可能な触媒系を見出すとともに、その最適化を図る。また、フェノール基を有するエステル類のみならず、他の活性化が可能なエステル類も検討することによって、一連のドミノ変換反応の有用性を見出したい。
一方、ハイブリッド触媒系における新しい取り組みとして、光触媒と水素原子移動（HAT）触媒を組み合わせて、炭化水素類の選択的なC-H基のラジカル活性化反応を行いたい。モデル反応としてシクロヘキサンを基質として用い、光触媒としては主にアクリジニウム触媒を使い、新たなHAT触媒として、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを基本骨格とするモノアルキルアンモニウム塩を調製し、アルキル置換基を種々変化させることによって、HAT触媒の反応性を検討したい。特に、これらのHAT触媒の電子効果や立体効果を詳細に検討することにより、最適なHAT触媒を選びたい。その後、アルコールやケトン類など官能基を含む基質において、どのC-H基が活性化されるか詳細に検討したい。これらの知見を基に、この新規ハイブリッド触媒系を活用して、ラジカル活性化に基づくアミノ酸、ペプチド類の新規官能基化反応の開発に取り組みたい。
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