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2017 Fiscal Year Annual Research Report

ハイブリッド触媒系による多成分連結型連続反応の開発と全合成への展開

Planned Research

Project AreaHybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
Project/Area Number 17H06452
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

井上 将行  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)

Project Period (FY) 2017-06-30 – 2022-03-31
Keywordsハイブリッド触媒 / 触媒・化学プロセス / 合成化学 / 全合成 / 天然物
Outline of Annual Research Achievements

多くの酸素官能基や四置換炭素を有する官能基密集型天然物は、タンパク質を介した信号伝達の新たな制御試薬や革新的な医薬品を提供するための重要なリード構造になる潜在性を持っている。しかし、自然界からの単離は困難であることが多く、創薬応用のためには全合成が必要である。一方、官能基密集型天然物の効率的・実践的・量的な供給には、現代科学が解くべき大きな課題がある。酸素官能基化や四置換炭素が豊富な分子の全合成はルーチンワークには程遠い。すなわち、高い生物活性を担う構造複雑性そのものが、全合成の最大の問題になる。本研究課題では、ハイブリッド触媒系を活用した官能基密集型天然物の革新的な合成戦略の開発を目的としている。続いて、これら革新的な戦略を合成ルート設計に組み込み、官能基密集天然物の代表例であるタキソールの全合成を実現する。平成29年度は、①バトラコトキシン骨格、②イソリアノジン骨格、③タラチサミン部分構造および④タキソール骨格に関して、新たな合成戦略を開発した。
①四環性バトラコトキシン骨格のC環部位のC(sp2)-C(sp2)結合形成は、困難であったが、パラジウム試薬とニッケル試薬の双方を用いると高収率で6員環環化反応が進行することが分かった。
②五環性イソリアノジン骨格のBC環部位を、SmI2を用いた10員環の渡環反応によって形成し、立体選択的に三置換炭素と四置換炭素を構築した。
③五環性タラチサミン骨格のAE環とC環部位を、三成分ラジカル反応によって連結し、立体選択的に二つの三置換炭素と四置換炭素を構築した。
④三環性タキソール骨格のA環とC環部位をラジカル反応によって連結後、8員環環化反応によってB環を形成した。この際2つの方法によるタキソール骨格の構築に成功している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

タキソールに代表される官能基密集型天然物の高度に酸化された炭素骨格は、極めて合成困難である。さらに、立体障害の大きい四置換炭素が存在する場合、利用可能な反応は大きく限定される。平成29年度は、この問題を解決するため、①バトラコトキシン骨格、②イソリアノジン骨格、③タラチサミン部分構造および④タキソール骨格に関して、全合成に利用可能な強力な反応を探索した。
①バトラコトキシン骨格のC環は、ビニルトリフラートとビニルブロミドを足掛かりとしたクロスカップリングによって形成できると予想した。しかし、ニッケル試薬を用いた場合、あるいは(Me3Sn)2存在化パラジウム触媒を用いた場合は、周囲の四置換炭素の立体影響により環化反応は低収率に留まった。一方、パラジウム試薬とニッケル試薬の双方を用いるハイブリッド系の条件では、高収率で環化が進行することが分かった。本反応では、ハイブリッド系が官能基密集型天然物の合成に極めて有効であることを示した。
②10員環の渡環反応では、還元剤としてBu3SnHを用いた場合とSmI2を用いた場合で、異なる縮環形式の化合物が得られることが分かり、試薬による新たな環化制御の可能性を示した。
③立体障害が高い2個の結合の分子間反応による同時構築は、収束的合成戦略を実現するために極めて重要である。本合成では、三成分ラジカル反応の有効性を証明した。
④A環とC環部分構造のラジカル連結反応後、ピナコールカップリングにより8員環であるB環の環化と1,2-ジオール構造の構築を行う方法と、A環とC環部分構造のラジカル連結反応後、パラジウムを用いた触媒反応によりB環の環化を行う方法が、タキサン骨格の効率的な形成に有効であることを示した。
以上のように、官能基密集型天然物の全合成へのハイブリッド触媒系の活用のために、多角的に研究を推進しており、申請書記載の課題を順調に進展させている。

Strategy for Future Research Activity

官能基密集型天然物の現在までの合成戦略には、(A)直線的合成ルートの適用, (B)様々な保護基の必要性, (C)酸化度の高い複雑な中間体の経由などの問題がある。これらの3つの要素により、全合成ルートは煩雑かつ長大になるだけでなく、汎用性・一般性が低くなる。我々は、これらの重大問題を根本的に解決ができるハイブリッド触媒系を幅広く探索する。特に、反応性の高いラジカルを制御でき、立体障害が高いC-C結合を分子間反応で構築可能な触媒系は、収束的合成戦略の革新につながるため重要である。これら革新的な収束的戦略を合成ルート設計に組み込み、官能基密集型天然物の全合成ルートを単純化・短縮化し、現在ある合成論理を進化させ高度一般化する。以下では、1例としてタキソール全合成の推進方針を述べる。
タキソールの全合成を短工程化・効率化するためには、合成過程における官能基変換の減少と、合成戦略における収束性の向上が鍵となる。我々は、それぞれ、A環、B環部分構造およびC環に相当する3個の単純な構造を持つフラグメントの連結によりタキソール骨格を一挙に構築する、まったく新しい収束的合成経路を設計した。前年度までに、本合成ルートの有効性を証明するために、2つの方法によるタキソール骨格を構築した。これらの方法により得られる骨格は、タキソール全合成のための共通中間体となる。今後は、まず2つの方法へのハイブリッド触媒系の適用を目指す。特にラジカル連結反応は、当量以上の試薬を使用する必要があるため、ラジカル発生部位およびラジカル発生法等のすべてを最適化することにより、触媒系を用いて高収率で連結体を得る。ハイブリッド触媒系の開発では、領域の班員の触媒化学分野における成果を活用し、緊密な共同研究も推進する。一方、すでに合成したタキソール骨格から、タキソールの全合成を実現する。

  • Research Products

    (37 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (29 results) (of which Invited: 7 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of the Tetracyclic Structure of Batrachotoxin Enabled by Bridgehead Radical Coupling and Pd/Ni-Promoted Ullmann Reaction2018

    • Author(s)
      Sakata Komei、Wang Yinghua、Urabe Daisuke、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 20 Pages: 130~133

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b03482

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A three-component coupling approach to the ACE-ring substructure of C19-diterpene alkaloids2018

    • Author(s)
      Minagawa Kosuke、Urabe Daisuke、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      J. Antibiot.

      Volume: 71 Pages: 326~332

    • DOI

      10.1038/ja.2017.69

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Construction of a Pentacyclic Ring System of Isoryanodane Diterpenoids by SmI2-mediated Transannular Cyclization2018

    • Author(s)
      Masaki Koshimizu, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 74 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.tet.2018.03.061

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unified Total Synthesis of Polyoxins?J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions2017

    • Author(s)
      Fujino Haruka、Nagatomo Masanori、Paudel Atmika、Panthee Suresh、Hamamoto Hiroshi、Sekimizu Kazuhisa、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      Angew. Chem., Int. Ed.

      Volume: 56 Pages: 11865~11869

    • DOI

      10.1002/anie.201706671

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total Synthesis of Resiniferatoxin Enabled by Radical-Mediated Three-Component Coupling and 7-endo Cyclization2017

    • Author(s)
      Hashimoto Satoshi、Katoh Shun-ichiro、Kato Takehiro、Urabe Daisuke、Inoue Masayuki
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 139 Pages: 16420~16429

    • DOI

      10.1021/jacs.7b10177

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の収束的合成戦略2017

    • Author(s)
      井上 将行, 長友 優典, 占部 大介
    • Journal Title

      ファルマシア

      Volume: 53 Pages: 860-864

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.53.9_860

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2018

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      (ACP Lectureship), Institute of Chemistry, Academia Sinica, Taiwan
    • Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2018

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      (ACP Lectureship), Institute of Biotechnology and Pharmaceutical Research, Taiwan
    • Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2018

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      (ACP Lectureship), Department of Chemistry, National Tsing Hua University, Taiwan
    • Invited
  • [Presentation] 薬を創る化学2018

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      EMPプログラム, 東京大学, 東京
    • Invited
  • [Presentation] 高酸化度天然物の全合成戦略の開発2018

    • Author(s)
      長友優典
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、石川県立音楽堂、石川県、金沢市
    • Invited
  • [Presentation] タキソールの全合成研究2018

    • Author(s)
      的場博亮、長友優典、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] ブファジエノリドの合成研究2018

    • Author(s)
      清水慎介、萩原浩一、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] 分子内連続ラジカル環化を用いたトウセンダニンの合成研究2018

    • Author(s)
      武藤大之、萩原浩一、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] ジオスピロジンの全合成2018

    • Author(s)
      福田卓海、長友優典、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] オイオニミノールの全合成研究2018

    • Author(s)
      王瀛華、藤澤博基、占部大介、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] 高酸化度アガロフランセスキテルペンの全合成研究2018

    • Author(s)
      藤澤博基、占部大介、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] アシミシンの全合成2018

    • Author(s)
      川俣貴裕、長友優典、井上将行
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会、ホテル金沢、石川県、金沢市
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2017

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      Spanish-Japanese Symposium on Modern Synthetic Methodology, Gijón, Spain
    • Invited
  • [Presentation] 複雑な化合物を合成するときの合成戦略2017

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      化学技術基礎講座・製品開発に必要な有機合成化学の基礎, 日本化学会館(東京都, 千代田区)
    • Invited
  • [Presentation] ジオスピロジンの全合成2017

    • Author(s)
      福田卓海、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第73回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、学習院大学、東京都、豊島区
  • [Presentation] ポリオキシン類の統一的全合成2017

    • Author(s)
      藤野遥、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第15回次世代を担う有機合成シンポジウム、長井記念ホール、東京都、渋谷区
  • [Presentation] 高酸化度炭素鎖の分子間ラジカル-ラジカル連結反応2017

    • Author(s)
      長友優典、枡田健吾、井上将行
    • Organizer
      第111回有機合成シンポジウム、岡山大学、岡山県、岡山市
  • [Presentation] 官能基密集型天然物の全合成戦略の開発2017

    • Author(s)
      長友優典
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会、熱川ハイツ、静岡県、賀茂郡
  • [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成研究2017

    • Author(s)
      今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会、熱川ハイツ、静岡県、賀茂郡
  • [Presentation] タラチサミンAE環の効率的合成2017

    • Author(s)
      島川典、鎌倉大貴、占部大介、萩原浩一、井上将行
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会、熱川ハイツ、静岡県、賀茂郡
  • [Presentation] レジニフェラトキシンC環の効率的合成2017

    • Author(s)
      加藤雄大、橋本哲、加藤駿一郎、占部大介、井上将行
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会、熱川ハイツ、静岡県、賀茂郡
  • [Presentation] タラチサミンAE環の効率的合成2017

    • Author(s)
      島川典、鎌倉大貴、占部大介、萩原浩一、井上将行
    • Organizer
      第61回日本薬学会関東支部大会、慶応義塾大学薬学部、東京都、港区
  • [Presentation] レジニフェラトキシンC環の効率的合成2017

    • Author(s)
      加藤雄大、橋本哲、加藤駿一郎、占部大介、井上将行
    • Organizer
      第61回日本薬学会関東支部大会、慶応義塾大学薬学部、東京都、港区
  • [Presentation] レジニフェラトキシンの全合成2017

    • Author(s)
      橋本 哲、加藤駿一郎、加藤雄大、占部大介、井上将行
    • Organizer
      第59回天然有機化合物討論会、わくわくホリデーホール、北海道、札幌市
  • [Presentation] Unified Total Synthesis of Polyoxins J, L, and Fluorinated Analogues2017

    • Author(s)
      Haruka Fujino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • Organizer
      The 7th Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia、Lanzhou Univetsity, Lanzhou, China
  • [Presentation] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成研究2017

    • Author(s)
      今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム、富山国際会議場、富山県富山市
  • [Presentation] Synthetic Study of Puberuline C2017

    • Author(s)
      Koichi Hagiwara, Toshiki Tabuchi, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
    • Organizer
      The 17th Tateshina Conference on Organic Chemistry、スカイパークホテル、長野県、茅野市
  • [Presentation] (+)-5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成2017

    • Author(s)
      桑名大輝、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • Organizer
      第74回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、新潟大学、新潟県、新潟市
  • [Presentation] チグリアン・ダフナンジテルペンの合成研究2017

    • Author(s)
      廣瀬哲、浅羽太郎、占部大介、井上将行
    • Organizer
      第112回有機合成シンポジウム、早稲田大学、東京都、新宿区
  • [Book] 天然有機化合物の全合成2018

    • Author(s)
      日本化学会
    • Total Pages
      208 (pp 20-23, 103-109)
    • Publisher
      化学同人
    • ISBN
      9784759813876
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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