ユビキチンシステムの個体生物学

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 18076006
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 千葉 智樹 筑波大学, 大学院生命環境科学研究科, 教授 (00311423)
• Keywords: ユビキチン / ユビキチン様タンパク質 / タンパク質分解

Research Abstract

ユビキチン代謝酵素の異常は神経変性疾患やがんなどの難治性疾患の病態と深く関連しているため,その個体高次機能の解析は欠かせない.本計画研究ではユビキチン代謝酵素の遺伝子改変動物を作製し・その遺伝学的な個体高次機能解析を通じてユビキチン依存性タンバク質分解の生理的役割解明と難治性疾患の病態理解に貢献することを目的とする.
本年度は組織特異的オートファジー欠損マウスを用いた解析から,オートファジーがオルガネラの品質管理に重要であること,そして,神経細胞におけるオートファジー機能不全が神経変性疾患などの原因となることを明らかにしたJ.Biol.Chem.2006;Nature2006).
また若年性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinのノックアウトマウスを作製した.^<11>C標識した受容体アンタゴニストなどでドーパミン代謝を解析した結果,線条体におけるドーパミンの放出が低下しており,一方,ドーパミン受容体D1およびD2の発現は亢進していることが判明した.Pork2変異では,これらのドーパミン代謝異常を通じて神経細胞死が誘導されると考えられた(J.Neurosci.Res.2006).またPorkinに結合する因子として14-3-3ηを同定し,14-3-3ηはP□□□□□のユビキチンリガーゼ活性を負に制御することを明らかにした(EMBO J.2006).
Cullin3に結合するSPOPはDAXXをユビキチン化して細胞死を制御すること(J.Biol.Chem.2006),Cullinの複合体形成を抑制するCAND2が筋分化を制御すること(J.Biol.Chem.2006),そしてCullinを翻訳後修飾するNEDD8にE2酵素が結合することなどを明らかにし報告した(Nat.Struc.Mol.Biol.2007).

Research Products

• [Journal Article] Direct interactions between NEDD8 and ubiquitin E2 conjugating enzymes upregulate cullin-based E3 ligase activity. (2007)
  • Author(s): Sakata E, Yamaguchi Y, Miyauchi Y, Iwai K, Chiba T, Saeki Y, Matsuda N, Tanaka K, Kato K
  • Journal Title: Nat.Struct.Mol.Biol. 14 Pages: 167-168
• [Journal Article] TBP-interacting protein 120b (TIP120B) /cullin-associated and neddylation-dissociated 2 (CAND2) inhibits SCF-dependent ubiquitination of myogenin and accelerates myogenic differentiaton. (2007)
  • Author(s): Shiraishi S, Zhou C, Aoki T, Sato N, Chiba T, Tanaka K, Yoshida S, Nabeshima Y, Nabeshima Y, Tamura TA
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 282 Pages: 9017-9028
• [Journal Article] SUMO-specific protease SUSP4 positively regulates p53 by promoting Mdm2 self-ubiquitination. (2006)
  • Author(s): Lee MH, Lee SW, Lee EJ, Choi SJ, Chung SS, Lee JI, Cho JM, Seol JH, Baek SH, Kim KI, Chiba T, Tanaka K, Bang OS, Chung CH
  • Journal Title: Nat.Cell Biol. 8 Pages: 1424-1431
• [Journal Article] Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. (2006)
  • Author(s): Komatsu M, Waguri S, Chiba T, Murata S, Iwata JI, Tanida I, Ueno T, Koike M, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K
  • Journal Title: Nature 441 Pages: 880-884
• [Journal Article] 14-3-3eta is a novel regulator of parkin ubiquitin ligase. (2006)
  • Author(s): Sato S, Chiba T, Sakata E, Kato K, Mizuno Y, Hattori N, Tanaka K
  • Journal Title: EMBO J. 25 Pages: 211-221
• [Journal Article] Decline of striatal dopamine release in parkin-deficient mice shown by ex vivo autoradiography. (2006)
  • Author(s): Sato S, Chiba T, Nishiyama S, Kakiuchi T, Tsukada H, Hatano T, Fukuda T, Yasoshima Y, Kai N, Kobayashi K, Mizuno Y, Tanaka K, Hattori N
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 84 Pages: 1350-1357
• [Journal Article] Analysis of knock-out mice to determine the role of HPC-1/syntaxin 1A in expressing synaptic plasticity. (2006)
  • Author(s): Fujiwara T, Mishima T, Kofuji T, Chiba T, Tanaka K, Yamamoto A, Akagawa K
  • Journal Title: J.Neurosci. 26 Pages: 5767-5776
• [Journal Article] Depletion of HSP90beta induces multiple defects in B cell receptor signaling. (2006)
  • Author(s): Shinozaki F, Minami M, Chiba T, Suzuki M, Yoshimatsu K, Ichikawa Y, Terasawa K, Emori Y, Matsumoto K, Kurosaki T, Nakai A, Tanaka K, Minami Y
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 281 Pages: 16361-16369
• [Journal Article] BTB domain-containing speckle-type POZ protein (SPOP) serves as an adaptor of DAXX for ubiquitination by Cul3-based ubiquitin ligase. (2006)
  • Author(s): Kwon JE, La M, Oh KH, Oh YM, Kim GR, Seol JH, Baek SH, Chiba T, Tanaka K, Bang OS, Joe CO, Chung CH
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 281 Pages: 12664-12672
• [Journal Article] Excess peroxisomes are degraded by autophagic machinery in mammals. (2006)
  • Author(s): Iwata J, Ezaki J, Komatsu M, Yokota S, Ueno T, Tanida I, Chiba T, Tanaka K, Kominami E
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 281 Pages: 4035-4041
• [Journal Article] The ubiquitin-proteasome system plays essential roles in presenting an 8-mer CTL epitope expressed in APC to corresponding CD8+ T cells. (2006)
  • Author(s): Duan X, Hisaeda H, Shen J, Tu L, Imai T, Chou B, Murata S, Chiba T, Tanaka K, Fehling HJ, Koga T, Sueishi K, Himeno K
  • Journal Title: Int.Immunol. 18 Pages: 679-687
• [Journal Article] The involvement of immunoproteasomes in induction of MHC class I-restricted immunity targeting Toxoplasma SAG1. (2006)
  • Author(s): Ishii K, Hisaeda H, Duan X, Imai T, Sakai T, Fehling HJ, Murata S, Chiba T, Tanaka K, Hamano S, Sano M, Yano A, Himeno K
  • Journal Title: Microbes.Infect. 8 Pages: 1045-1053