2009 Fiscal Year Annual Research Report
代謝環境センサーとして機能する核内受容体の分子ダイナミズム
| Project Area | Molecular interaction and modal shift of cellular sensors |
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18077005
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
槇島 誠 Nihon University, 医学部, 教授 (70346146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 幸子 , 医学部, 兼任講師 (10014078)
宇野 茂之 , 医学部, 講師 (90307851)
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| Keywords | 核内受容体 / ビタミンD受容体 / ビタミンD / 重力 / 胆汁酸 / 時計遺伝子 / LXR / 脂質代謝 |
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| Research Abstract |
代謝環境センサーとして機能する核内受容体(VDR、LXRなど)のリガンド応答性の分子ダイナミズムを、核内受容体の分子内・分子間相互作用や標的遺伝子の発現、そしてダイオキシン受容体(AhR)などの他の代謝センサーとの機能連関を解析することで検討した。
1.水中かう陸上への生物の進化における重力負荷,紫外線曝露の一致性に着目した。ビタミンDは、生合成において紫外線が必要であり、また骨カルシウム代謝の重要な調節因子であるため、ビタミンDシグナルと重力との関連を検討した。人工重力負荷装置によるマウスに過重力を負荷する実験により、ビタミンD合成酵素の発現が低下し、分解酵素の発現が上昇、その結果、血中活性型ビタミンD濃度の低下が見られることを見出した。
2.ビタミンD及び胆汁酸の両方の受容体として機能するVDRに着目し、ビタミンDシグナルと胆汁酸代謝の機能連関を解析した。ビタミンDの投与により、胆汁酸の尿中排泄が促進することを見出した。
3.代謝に関連する核内受容体と時計遺伝子産物との機能連関を解析した結果、時計遺伝子DEC1及びDEC2が、代謝環境センサー型核内受容体LXR、VDRなどのヘテロ二量体パートナーRXRと相互作用し、その転写誘導活性を抑制することを見出した。笹にDEC2は、肝細胞におけるLXR-RXRによる脂質代謝関連遺伝子の発現誘導を抑制した。末梢時計遺伝子と脂質代謝との機能連関を示唆するものである。
4.蛍光共鳴エネルギー移動を利用して、VDRと他の蛋白質間のダイナミックな相互作用を検討した結果、VDRとRXR、コアクチベーター、コリプレッサーとの相互作用が、リガンドによって異なることを見出した。
5.LXRのリガンドとして機能する新規オキシステロール誘導体を見出した。天然リガンドと異なるコファクター相互作用を不し、選択的LXRモジュレーターとして作用した。
なお、上記のリガンド(候補)及びそれらの代謝産物の精製のため、エバポレーターシステムを購入した。
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