2010 Fiscal Year Annual Research Report
発達/障害によるK-C1共役担体機能制御とGABA応答のモーダルシフト
| Project Area | Molecular interaction and modal shift of cellular sensors |
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18077009
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
鍋倉 淳一 生理学研究所, 生理学研究所, 教授 (50237583)
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| Keywords | GABA / Cl / モーダルシフト / 細胞移動 / 2光子顕微鏡 / 未熟期 |
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| Research Abstract |
脳内の代表的抑制性伝達物質GABAに対するセンサーであるGABA-A受容体は細胞膜に存在し、内在するCl^-チャネルの開口を惹起し、そのため、GABAシグナル応答のダイナミックスは、細胞内Cl濃度に依存する。神経細胞特異的C1センサーであるKCC2(K-Cl共役担体)とNKCC1(NaK-Cl共役担体)は、細胞内外のClとK^+濃度差を感知し、細胞内Cl濃度を決定する重要分子である。KCC2, NKCC1機能はGABAは未熟期・障害後の興奮性作用から、成熟・正常動物における抑制性伝達物質としての作用へモーダルシフトする。今年度はKCC2機能制御におけるチロシン残基脱リン酸化による細胞膜表面からの内在化により、細胞内Cl濃度が短時間で上昇することについて、昨年度に引き続き検討を加えた。その数時間後にはKCC2蛋白自体の発現が低下し、細胞内Cl濃度の更なる上昇によってGABAは興奮性にスイッチし、GABA抑制作用としての作用から興奮性にモーダルシフトする。このGABAの脱分極一過分極作用の生理学的意義を観察するために、細胞内Cl調節分子であるKCC2およびNKCC1の発現を制御可能なtetOシステムを利用したbigenic遺伝子改変マウスの作成を完了し、現在、未熟期の神経細胞移動におけるGABA興奮性作用について検討を行っている。一方、未熟期脳におけるGABAによる細胞移動の評価系を確立するために、2光子励起顕微鏡を用いて生きたマウスの大脳皮質におけるGABAニューロンの移動の観察を行った。大脳皮質辺縁帯におけるGABAニュローンの移動は全方向性であり、NKCC1阻害薬によってその移動は抑制された。この結果から、GABAは未熟期の神経細胞においては、脱分極作用を示し、細胞移動を促進していることが示唆された。
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[Journal Article] Retrochalcone derivatives are positive allosteric modulators at synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors in vitro.2011
Author(s)
Jiang R, Miyamoto A, Martz A, Specht A, Ishibashi H, Kueny-Stotz M, Chassaing S, Brouillard R, De Carvalho LP, Goeldner M, Nabekura J, Nielsen M, Grutter T.
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Journal Title
British Journal of Pharmacology
Volume: 162
Pages: 1326-1339
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rap1 controls lymphocyte adhesion cascades and interstitial migration within lymph nodes in a RAPL-dependent and independent manner.2010
Author(s)
Ebisuno Y, Katagiri K.Katakai T, Ueda Y, Nemoto T, Inada H, Nabekura J, Okada T, Kannagi, R, Tanaka T, Miyasaka M, Hogg N, Kinashi T.
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Journal Title
Blood
Volume: 115
Pages: 804-814
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of paranodal myelin detachment and sodium channel loss in vivo by Campylobacter jejuni DNA-binding protein from starved cells (C-Dps) in myelinated nerve fibers.2010
Author(s)
Piao H, Minohara M, Kawamura N, Li W, Yoshimitsu M, Umehara F, Goto Y, Kusunoki S, Matsushita T, Ikenaka K, Maejima T, Nabekura J, Yamasaki R, Kira J.
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Journal Title
Journal of Neurological Science
Volume: 288
Pages: 54-62
Peer Reviewed
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[Journal Article] GABA(A) receptor subunit alteration-dependent diazepam insensitivity in the cerebellum of phospholipase C-related inactive protein knockout mice.2010
Author(s)
Mizokami A, Tanaka H, Ishibashi H, Umebayashi H, Fukami K, Takenawa T, Nakayama KI, Yokoyama T, Nabekura J, Kanematsu T, Hirata M.
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Journal Title
Journal of Neurochemistry
Volume: 114
Pages: 302-310
Peer Reviewed
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