2018 Fiscal Year Annual Research Report
Singularity cells in immunity and cancer development
| Project Area | Singularity biology |
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| Project/Area Number |
18H05417
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
岡崎 拓 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 非常勤講師 (00362468)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片貝 智哉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00324682)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | 免疫 / がん / シンギュラリティ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体に異物が侵入すると、樹状細胞が抗原を捕捉してリンパ節に移動し、T細胞に抗原情報を提示する。しかし、T細胞は抗原と遭遇するだけで一様に活性化される訳では無く、様々な時空間的あるいは確率的条件を満たす細胞のみが活性化に至り、免疫応答もしくは疾患を惹起すると考えられる。本研究では、T細胞の適切な活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊、癌転移などをシンギュラリティ現象と捉え、それらの現象を担う細胞や分子を同定し、その発生条件や機能を解明することを目的とする。
1型糖尿病のモデルマウスであるNODマウスにおいて、糖尿病を未発症のマウスにPD-1阻害抗体を投与すると、自己反応性T細胞による膵β細胞の破壊が急速に進展し、数日以内に糖尿病を発症する。PD-1阻害抗体を投与したNODマウスの膵臓からT細胞を単離して1細胞遺伝子発現解析を行い、PD-1阻害により自己反応性T細胞が活性化される経路を描出することに成功した。また、PD-1と同様にT細胞の活性化を抑制するLAG-3について、LAG-3が安定なペプチドMHCクラスII複合体を選択的に認識することを明らかにして論文発表した。これまで、LAG-3がどのようなT細胞の活性化を抑制するのか不明であったが、本発見によりLAG-3が特定の条件を満たすT細胞の活性化を選択的に抑制していることが明らかになった。
癌免疫においては、C57BL/6系統マウス由来の乳癌細胞株E0771に蛍光タンパク質を導入し、同系マウスの乳腺皮下に移植・増殖させ、所属リンパ節への転移を誘導する実験系を構築した。癌転移リンパ節を回収し、蛍光抗体染色、共焦点顕微鏡を用いた観察により癌細胞とストローマ細胞や免疫細胞、脈管構造などの組織構造との詳細な空間分布、特徴的な浸潤様式を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、T細胞の活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊などを担う細胞や分子を同定して解析することを目的とする。研究実績の概要に記載の通り、自己免疫疾患の発症が進む際のT細胞応答を明らかにするとともに、抑制性免疫補助受容体LAG-3が特定のT細胞の活性化を選択的に抑制することを明らかにした。また、癌リンパ節転移における組織空間分布やストローマ細胞との関連を明らかにした。T細胞の活性化を評価する実験系やがん免疫応答を観察する実験系の構築も予定通りに進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
自己反応性T細胞の1細胞遺伝子発現解析については、活性化経路の描出に成功していることから、強く活性化される細胞の特性をより詳細に解析していく予定である。また、抑制性免疫補助受容体による抑制を回避して活性化したT細胞を区別できるレポーターマウスを用いて、自己反応性T細胞の活性化経路をより詳細に解析する。さらに、試験管内でT細胞を抗原特異的に活性化し、T細胞の機能的変化を詳細に解析し得る実験系を用いて、T細胞の活性化メカニズムをより詳細に解析する。がん免疫においては、乳癌細胞株移植・増殖系にPD-1阻害を加え、原発巣およびリンパ節転移への影響を検討する。
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