2020 Fiscal Year Annual Research Report
Constructive understanding of bipolar disorder and schizophrenia by transomics and modeling
| Project Area | Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders |
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| Project/Area Number |
18H05435
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
加藤 忠史 順天堂大学, 医学部, 教授 (30214381)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | 双極性障害 / 統合失調症 / 視床室傍核 / ミトコンドリアDNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和2年度は、双極性障害と腎疾患を合併する家系で見出されたNtrk1 E492K変異を再現した脳特異的コンディショナルノックインマウスを作製し、行動解析を行うと共に、患者iPS細胞由来神経細胞の解析を行った。その結果、Ntrk1変異を持つマウスは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬によりうつ様行動を示し、海馬神経細胞の樹状突起の分枝が減少していた。変異を持つ患者由来の神経細胞でも、神経突起伸展が減少していた。また、変異Polgトランスジェニックマウスの視床室傍核および対照脳領域において、次世代シーケンサーを用いたミトコンドリアDNA解析法を確立し、解析を行い、ミトコンドリアDNA(mtDNA)欠失のサイズが二峰性の分布を示すことを明らかにし、これが短いmtDNAの速い複製速度と大欠失mtDNAを持つミトコンドリアの選択的排除という2つのメカニズムで説明できることを数理モデリングにより明らかにした。また、双極型統合失調感情障害に関して不一致な一卵性双生児ペアよりiPS細胞を樹立して、脳オルガノイドを作成して、シングルセルRNAシーケンスを行ったところ、GABAニューロンへの分化が促進していること、大脳皮質様構造が小さいことなどを見出し、その原因としてWntシグナリングの関与を見出した。統合失調症患者の死後脳の脳梁（白質）と前頭葉（灰白質）の脂質分析を行い、統合失調症患者の脳梁においてスフィンゴ脂質の一種であるsphingosine-1-phosphate (S1P)の含量が低下していることを明らかにした。S1Pの低下は、大うつ病や双極性障害の患者死後脳では見られなかった。また、対照群と比較して統合失調症患者脳梁でS1Pの分解酵素および受容体の遺伝子発現が上昇していることも明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定した計画を着実に遂行した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで、統合失調症のiPS細胞研究を担当してきた分担研究者の吉川武男氏が、定年退職となったため、iPS細胞研究のエキスパートである石川充氏に新たに分担研究者として加わっていただき、iPS細胞を用いた病態解明を進めて行く予定である。
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[Journal Article] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on SLC6A4 Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia2020
Author(s)
Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
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Journal Title
Schizophrenia Bulletin
Volume: 46
Pages: 1577～1586
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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