2022 Fiscal Year Annual Research Report
Constructive understanding of bipolar disorder and schizophrenia by transomics and modeling
| Project Area | Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders |
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| Project/Area Number |
18H05435
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
加藤 忠史 順天堂大学, 医学部, 教授 (30214381)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 充 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (10613995)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | 双極性障害 / 統合失調症 / 視床室傍核 / iPS細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、精神疾患を分子、細胞、神経回路から脳に至るマルチスケール現象として捉え、構成的に理解するため、患者のゲノム解析から同定した原因遺伝子を元に、遺伝子改変マウスを作成し、その脳病態を検討すると共に、iPS細胞を用いて、細胞レベルの病態を検討し、さらには死後脳を用いて病態を解析することである。双極性障害モデル動物の解析から候補脳部位として見出した視床室傍核(PVT)を巡る神経回路のシングルセルオミクス解析による解析については、さらに細胞数を増やして検討を進めた。また、死後脳については、双極性障害患者および対照群の死後脳でシングルセルRNAシーケンス（scRNAseq）を施行し、データ解析を進めた。また、ゲノム編集により作出した、統合失調症の発症に大きな効果を有するリスク遺伝子のひとつに機能喪失変異をヘテロで有するiPS細胞株について、TetOn駆動性にNeurogenin2遺伝子が発現される細胞株として再調製した。これによって、迅速かつ高効率にグルタミン酸作動性神経細胞に分化誘導できるようになった。この誘導神経細胞に対して、scRNAseq解析を行ったところ、健常人iPS細胞由来神経細胞とは異なるポピュレーションの神経サブタイプが分化してくることが分かった。また、精神疾患におけるGABA作動性神経細胞のサブタイプの構成異常や機能異常に関して、iPS細胞レベルで介入できるツールとして、PVALB遺伝子およびSST遺伝子のダブル蛍光レポーターノックインiPS細胞を作出し、分化させた大脳皮質GABA神経細胞の長期培養下でのライブセルイメージングを可能にした。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Deep exome sequencing identifies enrichment of deleterious mosaic variants in neurodevelopmental disorder genes and mitochondrial tRNA regions in bipolar disorder2023
Author(s)
Nishioka M, Takayama J, Sakai N, Kazuno A, Ishiwata M, Ueda J, Hayama T, Fujii K, Someya T, Kuriyama S, Tamiya G, Takata A, Kato T
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Journal Title
Molecular Psychiatry
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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