2018 Fiscal Year Annual Research Report
ケモテクノロジーを利用したユビキチン鎖の機能解析と制御
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
18H05499
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二木 史朗 京都大学, 化学研究所, 教授 (50199402)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | ユビキチン / ステープルペプチド / ユビキチンシグナル / 炎症シグナル / 直鎖状ユビキチン鎖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチン修飾は、修飾酵素群(E3)によってタンパク質に結合し、特異的なデコーダー分子(UBD)に認識されることで機能を発現する。生体内には多様なユビキチン修飾が存在し、認識するUBDの違いにより同一のユビキチン修飾が生命現象をONにもOFFにも制御するので、詳細な機能解析にはユビキチンと個々のUBDとの結合の選択的な阻害が不可欠である。研究代表者は自らが発見した直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)の研究中に、構造情報に基づいて作製したステープルペプチドがタンパク質間相互作用を選択的に阻害できることを見出した。そこで本研究では、ペプチド工学に精通した研究分担者と共同してステープルペプチドを利用したユビキチン修飾と認識タンパク質の相互作用阻害手法を確立し、ユビキチン研究に有力な新解析ツールを導入する。そして、炎症シグナル系をモデルとして、M1鎖を中心に種々のユビキチン修飾の新規機能解析を進める。本研究ではケモテクノロジーを用いて5年間の研究期間中にユビキチン修飾の多様な機能を以下の3点から解析することを目指す。１．ケモテクノロジーによるユビキチン鎖認識の選択的阻害、２．ユビキチン修飾の新機能のケモテクノロジー解析、３．ケモテクノロジーを用いたLUBACリガーゼの制御とその応用展開。
初年度である本年度はまず項目1についての解析を進めた。研究代表者は自らが発見した直鎖状ユビキチン鎖（M1鎖）がTNF-α依存的なNF-κB活性化と細胞死抑制に関与することを明らかにしてきた。TNFαシグナル系には複数のM1鎖結合UBDが関与しており、それらのUBDのうちでNEMOはTNFシグナルをONに、A20はOFFに制御する。本年度はNEMOとM1鎖の結合を阻害するステープルペプチドを創製し、試験管内反応で阻害活性の検索をすすめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ順調に推移しているので、一層の研究の進捗を図る。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定に則り、研究を推進する。
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