2020 Fiscal Year Annual Research Report
Functional regulation of ubiquitin chains using chemo-technologies
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
18H05499
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二木 史朗 京都大学, 化学研究所, 教授 (50199402)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | ユビキチン / ステープルペプチド / ユビキチンシグナル / 炎症シグナル / 直鎖状ユビキチン鎖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではケモテクノロジーを用いて5年間の研究期間中にユビキチン修飾の多様な機能を解析することを目指す。3年目である本年度は以下の3項目から研究を推進した。
１．ケモテクノロジーを用いたLUBACリガーゼの制御とその応用展開：研究代表者らはLUBACによる直鎖状ユビキチン鎖生成はB細胞リンパ腫発症に寄与することを示していたが、他の計画研究の代表である吉田と開発したLUBAC阻害剤を用いて、LUBACがBリンパ腫の増殖を抑制することを個体レベルで示した（Jo et al. Blood 2020）。さらに、LUBAC複合体の結晶構造を踏まえた新規LUBAC抑制剤の開発も進め、化合物候補を同定中である。
2．ケモテクノロジーによるユビキチン鎖認識の選択的阻害：複数のユビキチン修飾が有機的に連携して機能するTNF-αシグナル系をモデルとして解析する。初年度に設計したステープルペプチドの中でNEMO UBAN、A20 ZF7、HOIL-1L NZFとM1鎖との特異的に結合を阻害するペプチドを同定したが、細胞を用いたアッセイで阻害効果が認められなかったので、ステープルペプチドの実験は中断した。
3．ユビキチン修飾の新機能のケモテクノロジー解析：M1鎖とUBDの結合阻害の試験管内スクリーニング系でM1鎖とHOIL-1L NZFの結合を阻害する化合物を同定した。さらに基礎的検討で同化合物が細胞内でもM1鎖とHOIL-1L NZFの結合を阻害する可能性を見出している。
4． LUBACはHOIP、HOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成され、活性中心であるHOIPだけでなく、HOIL-1Lもユビキチンリガーゼ活性を持つ。本年度、研究代表者らはHOIL-1Lリガーゼ活性を欠失がLUBACのM1鎖形成能を亢進させて細胞内感染菌の感染を抑制することを見出した。そこで、HOIL-1Lユビキチンリガーゼ活性阻害剤のスクリーニング系を構築した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本領域の吉田とともに開発してきた個体に投与可能なLUBAC阻害剤がB細胞リンパ腫の治療薬となることのPOCが取得できたので、本領域でより副作用の少ない阻害剤開発を推進している。
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| Strategy for Future Research Activity |
結合を阻害する低分子化合物を同定できたので、ケミカルツールを用いたユビキチン系の解析をより一層推進する。
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| Remarks |
研究室HP
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