Chemical protein knockdown technology and cell regulation

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project Area: New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
• Project/Area Number: 18H05502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo (2020-2022); National Institute of Health Sciences (2018-2019)
• Principal Investigator: Naito Mikihiko 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任教授 (00198011)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 客員准教授 (30533179) ; 石川 稔 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (70526839) ; 出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Keywords: ユビキチン / タンパク質分解 / PROTAC / サリドマイド / CRBN / 催奇性 / がん / 神経変性疾患

Outline of Final Research Achievements

We developed various PROTAC compounds that degrade proteins with a causative role on cancer, neurodegenerative and other diseases. We also developed new technologies that induce protein degradation, including PROTACs containing peptides and decoy oligo-nucleotides as target ligands, BCR-ABL degradation by inhibition of de-ubiquitylase USP25 and mitophagy induction triggered by PROTAC-mediated ubiquitylation of mitochondrial proteins. In addition, we identified several neo-substrate proteins that are degraded by thalidomide and pomalidomide, and demonstrated their role on teratogenicity and anti-myeloma activity of these drugs.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん、神経変性疾患等の原因となっているタンパク質を分解するPROTACの開発は、新規医薬品開発のシードを提供する研究成果であり社会的意義は高い。またタンパク質分解の新規技術の開発やPROTACによるミトファジー誘導は、これらの技術を利用してユビキチン生物学の理解が進むと期待され、学術的意義の高い研究成果である。
サリドマイド、ポマリドミドによって分解されるネオ基質タンパク質の同定とその機能解明は、多発性骨髄腫治療薬の作用機序解明という学術的意義に加えて、世界的に大きな薬害をもたらしたサリドマイドの催奇性メカニズムを明らかにした点で社会的意義は極めて高い。