2022 Fiscal Year Annual Research Report
Chemical biology for controlling ubiquitin function
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
18H05503
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
吉田 稔 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, グループディレクター (80191617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
PRADIPTA AMBARA 東京工業大学, 物質理工学院, 助教 (90631648)
川谷 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | ユビキチンリガーゼ / E3リガンド / UbTACs / ライブラリー合成 / クリック反応 / アグリソーム / スプライシング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ケモテクノロジーを駆使して、ユビキチン修飾系を理解し、操作する新たな方法論、すなわちUbTACsやPROTACs等新たなユビキチン化誘導キメラ分子、各種デコーダー分子の相互作用阻害剤、脱ユビキチン化酵素阻害剤等を開拓しようとしている。キメラ分子創製を目的にE3リガーゼの新規リガンドを探索するため、独自技術である化合物アレイを活用する。さらにタンパク質品質管理におけるユビキチン修飾系の役割を解析するためのケミカルバイオロジーを展開する。
2022年度は、スプライシングエラーとユビキチン化を介した品質管理機構の関係に着目した。近年、スプライシング異常と疾患の関連が明らかになりつつあり、スプライシングエラーによって生成されるイントロン配列由来のタンパク質に注目が集まっている。そこで本研究では、スプライシング因子SF3Bに直接結合してスプライシングを調節するスプライソスタチンAを用いてどのような遺伝子のイントロン配列がタンパク質に翻訳されるかをリボソームプロファイリングとクリック反応を利用した新生タンパク質質量分析を組み合わせて解析した。その結果、約1,000種類のイントロン配列の翻訳が観察され、その一部は細胞内に凝集体として蓄積した。それらはユビキチンを含むアグリソームを形成し、そのタンパク質毒性ストレスによりストレス応答性MAPKであるJNKの活性化が観察された。さらにJNKによるリン酸化の結果、mTORC1活性の抑制が引き起こされ、翻訳抑制が観察された。このことは、異常なイントロン配列の翻訳はタンパク質凝集体を形成して毒性を発揮するが、それを緩和する細胞内応答の結果、異常タンパク質の翻訳を抑制するフィードバック機構が存在することが明らかになった。このことは、細胞にはスプライシングエラーを関知して翻訳を厳密に制御するシステムが備わっていることを示唆する。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(60 results)
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[Journal Article] Visualization of the dynamic interaction between nucleosomal histone H3K9 tri-methylation and HP1α chromodomain in living cells2022
Author(s)
Sasaki K, Suzuki M, Sonoda T, Schneider-Poetsch T, Ito A, Takagi M, Fujishiro S, Sohtome Y, Dodo K, Umehara T, Aburatani H, Shin-ya K, Nakao Y, Sodeoka M, *Yoshida M
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Journal Title
Cell Chem. Biol.
Volume: 29
Pages: 1153-1161
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Recognition of pathogen-derived sphingolipids in Arabidopsis2022
Author(s)
Kato Hiroaki, Nemoto Keiichiro, Shimizu Motoki, Abe Akira, Asai Shuta, Ishihama Nobuaki, Matsuoka Seiji, Daimon Takaaki, Ojika Makoto,Kawakita Kazuhito, Onai Kiyoshi, Shirasu Ken, Yoshida Minoru, Ishiura Masahiro, Takemoto Daigo, Takano Yoshitaka, Terauchi Ryohei
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Journal Title
Science
Volume: 376
Pages: 857-860
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of Benzylpiperazine Derivatives as CNS-Penetrant and Selective Histone Deacetylase 6 Inhibitors2022
Author(s)
Kosuke Hashimoto, Soichiro Ide, Mayumi Arata, Akiko Nakata, Akihiro Ito, Takashi K. Ito, Norio Kudo, Bangzhong Lin, Kazuto Nunomura, Keiko Tsuganezawa, Minoru Yoshida, Yasuo Nagaoka, Takaaki Sumiyoshi
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Journal Title
ACS Medicinal Chemistry Letters
Volume: 13
Pages: 1077_1082
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Isoquercitrin from Apocynum venetum L. produces an anti-obesity effect on obese mice by targeting C-1-tetrahydrofolate synthase, carbonyl reductase, and glutathione S-transferase P and modification of the AMPK/SREBP-1c/FAS/CD36 signaling pathway in mice in vivo2022
Author(s)
Majid Manzoor, Makoto Muroi, Haruna Nishimura, Danni Chen, Naoko Ogawa,Hiroki Kobayashi,Opeyemi B. Fasina,Jianyu Wang,Hiroyuki Osada, Minoru Yoshida,Lan Xiang* Jianhua Qi
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Journal Title
Food & Function
Volume: 13
Pages: 10923-10936
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Comparison of “click-to-sense” assay with frozen section analysis using simulated surgical margins in breast cancer patients2022
Author(s)
A. Kubo, T. Tanei, A. R. Pradipta, K. Morimoto, M. Fujii, Y. Sota, T. Miyake, N. Kagara, M. Shimoda, Y. Naoi, Y. Motoyama, E. Morii, K. Tanaka, K. Shimazu
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Journal Title
Eur. J. Surg. Oncol.
Volume: 48
Pages: 1520-1526
DOI
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[Journal Article] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite2022
Author(s)
Mendoza A, Takemoto Y, Cruzado KT, Masoud SS, Nagata A, Tantipanjaporn A, Okuda S, Kawagoe F, Sakamoto R, Odagi M, Mototani S, Togashi M, Kawatani M, Aono H, Osada H, Nakagawa H, Higashi T, Kittaka A, Nagasawa K, Uesugi M
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Journal Title
Cell Chem Biol
Volume: 29
Pages: 660-669
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, indoluidins, that inhibit cancer cell growth2022
Author(s)
Makoto Kawatani, Harumi Aono, Takeshi Shimizu, Shouta Ohkura, Sayoko Hiranuma, Makoto Muroi, Naoko Ogawa, Tomokazu Ohishi, Shun-ichi Ohba, Manabu Kawada, Kanami Yamazaki, Shingo Dan, Hiroyuki Osada
Organizer
11th annual conference of the International Chemical Biology Society (ICBS)
Int'l Joint Research
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