2022 Fiscal Year Final Research Report
Chemical biology for controlling ubiquitin function
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
18H05503
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
Yoshida Minoru 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, グループディレクター (80191617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
PRADIPTA AMBARA 東京工業大学, 物質理工学院, 助教 (90631648)
川谷 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)
近藤 恭光 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (80333342)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | ユビキチンリガーゼ / ユビキチン化誘導キメラ分子 / リガンド化合物 / 化合物アレイ |
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| Outline of Final Research Achievements |
We have established various cellular interaction analysis methods to develop new chemical probes that bind strongly to ubiquitin decoders and shuttle molecules and modulate their functions. Using split-luciferase, chemical arrays, microscale thermophoresis, and TR-FRET methods, we have discovered inhibitors of ubiquitin-decoder interactions and novel ligands for cystic fibrosis-related E3 ubiquitin ligases RFFL and RNF5. We also developed a probe that induces cancer cell-specific ubiquitination of intracellular proteins using a molecule that efficiently reacts with acrolein, which is overproduced in cancer. Furthermore, we have elucidated a novel quality control mechanism that suppresses the expression of aggregation-prone proteins translated from intron-derived sequences resulting from splicing errors.
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| Free Research Field |
応用生物化学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
タンパク質ユビキチン化は、プロテアソームによるタンパク質分解のみならず、多様なタンパク質機能制御機構であることがわかってきた。この多様な機能を生み出す基盤は、ユビキチン修飾の構造多様性と相互作用する分子の多様性にあるが、その複雑性ゆえに全体像を理解するのは困難であった。本研究では、化学的アプローチにより個々の役割を理解し、疾患のメカニズム解明や治療法の開拓に資する幾つかの化合物を同定することに成功した。また、イントロン配列由来のタンパク質がユビキチン化されて凝集体を造ること、その生産を抑制する品質管理機構の存在も明らかになり、スプライシングとユビキチン修飾系という新たな研究領域が開拓された。
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