2020 Fiscal Year Annual Research Report
Generation and Collapse of Time Processing and its Emotional Value
| Project Area | Chronogenesis: how the mind generates time |
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| Project/Area Number |
18H05525
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
池谷 裕二 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (10302613)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河村 満 昭和大学, 医学部, 名誉教授 (20161375)
藤澤 茂義 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (20589395)
梅田 聡 慶應義塾大学, 文学部(三田), 教授 (90317272)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | 時間 / アルツハイマー型認知症 / パーキンソン病 / 海馬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「退屈」という状態は「自分を満足させる活動に、従事したくともできない嫌悪的状態」と定義される。退屈を避けるためにヒトは嫌悪刺激を進んで受ける場合があることが知られているが、そのメカニズムは明らかではない。そこで本研究ではまず、神経活動の記録や操作が容易なマウスを用いて退屈度を定量する行動試験系の構築を試みた。その結果、ヒトと同じように、マウスも刺激の少ない環境で嫌悪刺激を自発的に受ける「退屈様行動」を示すことが明らかになった。この行動試験系を用いることで、退屈様行動に相関した神経活動および、報酬系を担う脳領域である腹側線条体のドパミン動態を記録した。まず、マウスの退屈を反映した行動がみられるかを検証した。ヒトが退屈な状態で自らに電気ショックなどの嫌悪刺激を与えるという知見を参考にして、嫌悪刺激を自発的に受けられるような実験箱にマウスを入れる行動試験系を構築した。具体的には、箱内の穴にノーズポークをすると、嫌悪刺激として、穴から空気を勢いよく当てるエアパフを起こす装置を作り、遊具のあり/なしでポーク数の比較を行った。すると遊具なし条件において2.1倍多くポークし、嫌悪刺激を受けに行くことが明らかになった。次に、マウスが嫌悪刺激のエアパフを自発的に受けに行くメカニズムに迫ったウイルスベクターを用いて、ドパミンセンサーの一つであるGRABDA2mを腹側線条体に発現させ、光ファイバーを通じて行動試験中のドパミン濃度を記録した。するとポークの直前にドパミン濃度が一過的に上昇し、ポーク後は速やかに減少した。この変化はポークをしてもエアパフの出ない条件では見られず、また受動的にエアパフを与えた時にはエアパフ直後のドパミン濃度の減少のみがみられた。これらの結果から、エアパフ自体は嫌悪的に感じているものの、退屈様行動においてはエアパフへの期待が報酬となっている可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、当初の計画どおり、マウスの退屈度を定量する行動試験系の開発を通じて、(i) マウスが嫌悪刺激を自ら受けに行く退屈様行動を示すこと、(ii) 島皮質の活動が退屈様行動に関与し、退屈様行動に相関した活動を示すこと、(iii) 退屈様行動の直前に腹側線条体のドパミン濃度が上昇すること、(iv) オピオイド受容体の阻害薬によって中毒的な退屈様行動への移行が抑制されることを明らかにした。これらの結果は、マウスがヒトと類似した退屈を感じる可能性、および退屈によって本来嫌悪であるはずの刺激が報酬としてはたらく可能性を示唆している。また、ナルトレキソンの投与により過剰な退屈様行動が抑制されたことから、オピオイド受容体が過度の退屈感を抑制し、行動嗜癖を治療する標的として有効である可能性がうかがえる。以上のころから研究は概ね順調に進展したと判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は退屈の動物モデルを作製し、退屈様行動に相関した神経細胞や神経回路のレベルの活動動態の一端を明らかにしたが、島皮質以外の活動動態や、島皮質内においても細胞種特異的な活動については迫ることができていない。実際、ヒトにおいては島皮質以外にも前島前皮質や楔前部、後帯状皮質などが退屈に相関した活動を示すことが知られており 、また島皮質内でも特定の遺伝子を発現する細胞が孤束核に投射し、この回路がモチベーションの制御に関わることが示唆されている。これらの知見から、複数領域にまたがる、あるいは細胞種特異的な神経活動の記録や操作を行うことによって、退屈の神経メカニズムがより詳細に明らかになる可能性がある。次年度はこうした研究を展開し、さらに将来的には、依存症をはじめとした退屈に関連した精神疾患の発症メカニズムが明らかになり、治療法の開発につなげたい。
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