The turning point from cell proliferation to cell differentiation

2009 Fiscal Year Self-evaluation Report

• Project Area: Cell Proliferation Control
• Project/Area Number: 19057001
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: NAKAYAMA Keiko Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 教授 (60294972)
• Project Period (FY): 2007 – 2011
• Keywords: 細胞増殖 / 分化 / Geminin / 転写制御 / 複製ライセンシング

Research Abstract

(1) 本研究の目的細胞は分化とともに細胞増殖が止まる傾向にある。しかしながらいまだに分化と増殖の両者の関係を分子レベルで解明できてはいない。この両者の接点を探すために、Gemininを起点として細胞が増殖または分化を選択する際に核内で生じる変化を分子レベルで明らかにすることが目標である。分化の分子機構を解明するために、in vitro分化系を駆使しつつ、マウス個体を試験管とみなし研究を進めたい。
(2) 本研究の計画細胞増殖とはDNA複製と細胞分裂を順序よく正しく繰り返し、均質な娘細胞が生じる過程である。Gemininは、DNA複製を制御する分子であり、一方で分化に強く関わるHoxタンパク質と結合し、その転写活性を制御することが知られている。そこでGemininまたはその変異型の発現を制御したマウスや細胞を用いることによって、それらがDNA複製・細胞増殖と分化にどのような影響を与えるかを検討する。
すでに研究代表者はGemininノックアウトマウスを作製し胎生初期に死亡することを報告した。このことはGemininが細胞の正常な増殖に必須の分子であることを証明したものである。本研究課題では、このノックアウトマウス胚を用いると同時に、コンデイショナルノックアウトマウスや細胞周期に影響を与えないものの分化に関与する領域のみを欠損したノックインマウスを作製し、そのマウスを解析することから分化の異常が細胞周期にどのような影響を与えるのか、それはどのような分子メカニズムに依るのかを検討する。
本研究は、Gemininの機能解析を目指した研究から発展しており、Gemininを分子ツールとして利用し細胞周期と分化の接点を探るものである。

Research Products

• [Journal Article] Complex regulation of cell-cycle inhibitors by Fbxw7 in mouse embryonic fibroblasts. (2010)
  • Author(s): Masuda K, Ishikawa Y, Onoyama I, Unno M, de Alboran IM, Nakayama KI, Nakayama K.
  • Journal Title: Oncogene 29 Pages: 1798
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Skp2 is required for survival of aberrantly proliferating Rb1-deficient cells and for tumorigenesis in Rb1(+/-) mice. (2010)
  • Author(s): Wang H, Bauzon F, Ji P, Xu X, Sun D, Locker J, Sellers RS, Nakayama K, Nakayama KI, Cobrinik D, Zhu L.
  • Journal Title: Nat Genet 42 Pages: 83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Common and specific roles of the related CDK inhibitors p27 and p57 revealed by a knock-in mouse model. (2009)
  • Author(s): Susaki E, Nakayama K, Yamasaki L, Nakayama KI.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 106 Pages: 5192
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fbxw7 acts as a critical fail-safe against premature loss of hematopoietic stem cells and development of T-ALL. (2008)
  • Author(s): Matsuoka S, Oike Y, Onoyama I, Iwama A, Arai F, Takubo K, Mashimo Y, Oguro H, Nitta E, Ito K, Miyamoto K, Yoshiwara H, Hosokawa K, Nakamura Y, Gomei Y, Iwasaki H, Hayashi Y, Matsuzaki Y, Nakayama K, Ikeda Y, Hata A, Chiba S, Nakayama KI, Suda T.
  • Journal Title: Genes Dev 22 Pages: 986
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch-dependent cell cycle arrest and apoptosis in mouse embryonic fibroblasts lacking Fbxw7. (2008)
  • Author(s): Ishikawa Y, Onoyama I, Nakayama KI, Nakayama K.
  • Journal Title: Oncogene 27 Pages: 6164
  • Peer Reviewed