2009 Fiscal Year Annual Research Report
神経細胞におけるCdk5/p35の活用戦略とシグナル伝達抑制因子としての役割
| Project Area | Cell Proliferation Control |
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19057007
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan University |
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Principal Investigator |
久永 眞市 Tokyo Metropolitan University, 理工学研究科, 教授 (20181092)
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| Keywords | 脳・神経 / 酵素 / シグナル伝達 / タンパク質 / リン酸化 / Cdk5 / p35 |
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| Research Abstract |
Cdk5はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)群の一つでありながら、最終分化した神経細胞で機能する特異なCdkである。活性化サブユニットp35のカルパインによるp25への限定分解はCdk5の異常活性化、そして、神経細胞死を引き起こす。それにも関わらず、神経細胞はCdk5活性を発現、活用している。本研究ではCdk5の(1)神経細胞生存活性と(2)アルツハイマー病におけるタウの高リン酸化に関する研究をおこなった.
(1) MTT+はパーキンソン病モデル神経細胞死を引き起こすことでよく使われている化合物である.しかし,どのようにして神経細胞死が引き起こされるかよくは判っていない.培養神経細をMTT+で処理したところ,神経細胞死が引き起こされるよりも前にp35の分解が見られた.この分解は,MTT+のミトコンドリア障害により活性化された20Sプロテアソームによるものであった.p35の分解による消失を強制発現で補ったところ,細胞死の抑制が見られた.また,RNAiによりp35の合成を抑えたところ,MTT+に対する感受性がたかまった.以上の結果から,p35の消失によるCdk5活性の低下は細胞死を誘導すること,即ち,Cdk5は神経細胞生存活性を持つことが明らかとなった.
(2) タウの異常リン酸化はアルツハイマー病の特徴の一つである.異常リン酸化に関わるキナーゼの一つがCdk5である.Cdk5によるリン酸化を脱リン酸化のかんてんから研究した.Cdk5でリン酸化したタウはPP2Aで脱リン酸化された.Pin1を加えてると脱リン酸化が促進された.Pin1にる脱リン酸化促進効果はFTDP17型変異タウでは観察されなかった.タウの脱リン酸化は微小管に結合すると完全に抑制された.FTDP17型変異タウの高リン酸化の原因め一部は変異によるPin1感受性の喪失ではないかと考えられた.
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