2023 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
19H05707
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
野田 展生 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40396297)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福田 善之 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任講師 (60571099)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非選択的オートファジーにおいて、オートファゴソームの成形機構はよくわかっていなかった。全て全長のE1, E2, E3酵素を使ってAtg8を偏長巨大リポソーム（GUV）に結合させる実験を行うことで、オートファゴソームの成形過程を再構成することに成功した。そしてNMRおよび高速AFMによる解析により、脂質化Atg8とE1, E2, E3酵素および脂質膜は弱い多価相互作用を互いに形成すること、その結果脂質膜上で動的な網目状構造を形成することが明らかとなった。
マイトファジーではオートファゴソーム内に収まるサイズにミトコンドリアが分断化されるが、そのメカニズムは不明であった。出芽酵母および分裂酵母においてマイトファジーに必須な新規因子Atg44を同定し、Atg44がミトコンドリアの断片化に関わること、Atg44単独でin vitroにおいて脂質膜チューブを切断する活性を持つを明らかにした。さらにAtg44の結晶構造を決定してその両親媒性構造を明らかにするとともに、高速AFMを用いた解析によりAtg44は曲率の高い膜に結合し、膜の不安定化を引き起こすことを明らかにした。
哺乳類細胞における代表的なオートファジー分解基質であるp62ボディにULK1およびVault粒子が濃縮することを見出した。濃縮したULK1はp62をリン酸化し、KEAP1をp62ボディ内に蓄積させること、その結果転写因子NRF2が活性化し、レドックス非依存性ストレス応答を引き起こすことが明らかとなった。一方Vault粒子はNBR1依存的にp62ボディに取り込まれること、その結果Vault粒子は選択的オートファジーにより分解されることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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