Structural analysis of the autophagy system

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project Area: Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
• Project/Area Number: 19H05707
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University (2021-2023); Microbial Chemistry Research Foundation (2019-2020)
• Principal Investigator: Noda Nobuo 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40396297)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福田 善之 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任講師 (60571099)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2024-03-31
• Keywords: オートファジー / 液－液相分離 / 脂質輸送タンパク質 / 脂質スクランブラーゼ / オートファゴソーム / マイトファジー

Outline of Final Research Achievements

The structural basis of the core Atg factors responsible for autophagosome formation, a central event in autophagy, and those responsible for selective autophagy were elucidated using X-ray crystallography, cryo-EM, high-speed AFM and NMR. Structure-based functional analyses revealed the autophagy initiation mechanism by phase separation of Atg1 complex, the expansion mechanism of isolation membrane by the lipid scrambling activity of Atg9, the shaping mechanism of isolation membrane by Atg8 and its E1-E2-E3 enzymes, the mitophagy driving mechanism by Atg44, a novel mitochondrial fission factor, and the ERphagy-driven mechanism by Atg40 and TEX264, and the molecular mechanism of droplet-selective autophagy.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、オートファゴソーム形成の分子機構および選択的オートファジーの分子機構の理解が各段に進展した。特に相分離によるオートファジーの直接的制御の発見や脂質スクランブラーゼによる脂質供給のメカニズムの発見、新規ミトコンドリア分裂因子の発見は、オートファジー分野のみならず細胞生物学分野に広く波及する成果である。また本研究で明らかにしたオートファジー因子群の構造は、神経変性疾患の治療・予防薬として期待されているオートファジー特異的制御剤開発の基盤となるものであり、社会的意義も大きい。