2020 Fiscal Year Annual Research Report
マクロオートファジーにおける膜動態と基質選択のメカニズム
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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19H05708
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
中戸川 仁 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (90414010)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大隅 良典 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 栄誉教授 (30114416)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | オートファジー / マクロオートファジー / ミクロオートファジー / タンパク質分解 / オルガネラ分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロオートファジーは、様々な細胞成分を“オートファゴソーム”と呼ばれる二重膜胞内に隔離し、リソソーム／液胞に輸送し、分解する。本計画研究は、マクロオートファジーにおけるオートファゴソーム形成機構、新たな分解基質選択機構、マクロオートファジーとミクロオートファジーの連携の解明を目的としている。当該年度は研究実績は以下の通りである。・Atg9小胞の形成機構及び隔離膜前駆体への変換機構の解明：変異解析により、Atg9小胞の形成に必要なAtg23の自己会合およびAtg9との相互作用に重要な領域の絞り込んだ。一方で、Atg9小胞とPI3K複合体Iとの相互作用機構を明らかにした。さらにPI3K複合体IとAtg1複合体の相互作用機構も明らかにした。・隔離膜の伸張機構の解明：Atg2複合体の小胞体との結合に関わる小胞体タンパク質の同定とその制御機構の解析を進めた。・新たな基質選択機構の解明：Atg24複合体が伸張中の隔離膜の形態制御や開口径の拡大に重要であることを発見し、論文を執筆し投稿した（論文投稿中）。・マクロオートファジーとミクロオートファジーの連携：窒素飢餓条件でマクロヌクレオファジーが停止すると、Nvj1介在性ミクロオーファジーが異常昂進し、これが細胞死の原因となっていることを突き止めた。・オートファジーによるタンパク質分解の総合的理解：オートファジックボディを単離し、含まれるタンパク質を質量分析により網羅的に解析した。オートファゴソームに効率的に取り込まれるタンパク質や排除される傾向にあるタンパク質を複数見出し、そのメカニズムおよび生理的意義の解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要の欄に記述したように、多くの項目で研究は順調に進展しており、複数の成果について論文の改訂中あるいは執筆中の段階に至っている。一方で、隔離膜伸張やAtg9小胞形成の試験管内再構成など、当初の計画よりも進捗が遅れている項目もある。このような状況を踏まえて、全体として「おおむね順調に進展している」と評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
「Atg9小胞の形成機構」については、Atg23の変異解析に加え、Atg9小胞形成の試験管内再構成系の確立を目指して研究を進める。「Atg9小胞とPI3K複合体Iとの相互作用機構」、「PI3K複合体IとAtg1複合体の相互作用機構」に関しては論文にまとめるべく必要なデータを収集する。「Atg2複合体の小胞体との結合」に関する解析については、Atg2のリン酸化を介した制御機構も視野に入れて解析を進める。「新たな基質選択機構の解明」については査読者からのコメントに対応し、改訂を進める。「マクロオートファジーとミクロオートファジーの連携」および「オートファジーによるタンパク質分解の総合的理解」は順調に解析が進んでいる。期間内に課題を達成できるよう引き続き研究を進める。
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