2019 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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19H05712
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
神吉 智丈 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50398088)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (10332272)
佐藤 美由紀 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (70321768)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | オートファジー / ミトコンドリア / マイトファジー / ユビキチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアは、細胞の活動に必要なATPの大半を産生する重要なオルガネラであるため、ミトコンドリアの量と品質は適切に維持される必要がある。マクロオートファジーによる選択的ミトコンドリア分解（mitochondria autophagy：以下マイトファジー）は、細胞内に生じた余剰あるいは異常なミトコンドリアを分解することでミトコンドリア恒常性維持に寄与していると考えられている。マイトファジーは、他のオートファジーと同様にほとんどの真核生物に見られる現象であるが、その分子機構は完全に保存されておらず、生物種ごとに特異性がある。これらの分子機構を大別すると、「レセプター依存的マイトファジー」と「ユビキチン依存的マイトファジー」に分類できる。本研究では、複数の生物種（酵母、線虫、哺乳類）をモデル生物とし、マイトファジーの分子機構と生理学的意義を解明することを目的とする。
●出芽酵母では、Far複合体とAtg32の結合がマイトファジーを抑制していることが明らかになっているが、この結合がFar8に依存しているであろうことを解明した。
●哺乳類培養細胞を用いて、抗がん剤Gemcitabineがマイトファジーを誘導すること、この誘導にはPINK1が必要であるがParkinは不要でることを見出した（Igarashi et al. Sci Rep. 2020）。また、マイトファジーを誘導すると、MITOLというミトコンドリア上のE3がParkinによってユビキチン化された後にペルオキシソームに移行することを見出した（Koyano et al. EMBO Rep. 2019）。さらに、マイトファジーレセプターの一つであるFKBP8は、ミトコンドリア分裂を起こすことによりマイトファジーを促進することを見出した（Yoo et al. FASEB J. 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和元年度の研究では、哺乳類培養細胞を用いた研究で十分な成果が出ており、研究は予想通りに進展していると考えられる。酵母を用いた研究、特にAtg32とFar複合体の結合については、順調に解析が進んでいる。さらに、新に分裂酵母で新規マイトファジーレセプターを同定しており、その解析も進んでいる。線虫を用いた研究では、分担研究者の佐藤らと共同で、線虫における簡便なマイトファジー観察法の確立が進んでいる。こうしたことから、研究は「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度は、哺乳類培養細胞を用いた研究について、幾つかの成果が論文として報告できた。令和2年度以降は、これまでの研究を継続的に推進し、マイトファジーの全体像の解明を目指す。特に、出芽酵母や線虫を用いた研究を推進する予定である。具体的には、以下の研究を推進する。
●出芽酵母では、マイトファジーレセプター因子Atg32がリン酸化されることにより、Atg32がAtg11と結合し、マイトファジーが促進される。これまでの研究から、プロテインホスファターゼPpg1とFar複合体がAtg32を脱リン酸化することにより、マイトファジーを負に制御していることが明らかになっているが、どのようにしてPpg1-Fa複合体がAtg32のリン酸化を抑制しているかは不明であった。Atg32とFar8が結合していることが明らかにできているため、Atg32-Far8の結合制御を中心に研究を推進する。また、分裂酵母において、新たにマイトファジーレセプターを同定したため、その機能解析を推進する。
●線虫を用いた研究では、現在樹立しているマイトファジー観察用線虫を用いて、マイトファジーが効率よく誘導される条件を検討する。
●マウスを用いた研究では、マウス下肢の骨格筋をギブス固定することで廃用性萎縮を誘発し、その過程におけるマイトファジーの観察を行っている。廃用性筋萎縮時のマイトファジーの意義の研究を推進するとともに、廃用性筋萎縮のメカニズムを解明する。
●ユビキチン依存性マイトファジーについては、アダプタータンパク質であるOPTN（Optineurin）とオートファジー因子との関係について詳細に検討中であり、特にOPTNとAtg9との関係を中心にマイトファジーの分子機構の解明を進めていく。
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Research Products
(10 results)
