2023 Fiscal Year Annual Research Report
Characterization of chromatin replication associated with stem cell fate decision
| Project Area | Mechanisms underlying replication of non-genomic codes that mediate plasticity and robustness for cellular inheritance |
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| Project/Area Number |
19H05746
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 俊雄 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 名誉教授 (20282527)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / 自己複製 / クロマチン複製 / 運命制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞の細胞分裂により生み出される2つの娘細胞の細胞形質と高次クロマチン構造をペアとして１細胞解析することで、造血幹細胞の対称分裂と非対称分裂におけるクロマチン高次構造の継承の実態とその細胞形質変化への関わりを解明する。共同研究者の永野はHi-CデータとRNA-seqデータを同じ1細胞から同時取得するための新技術を開発した。この新技術を用い、造血幹細胞の娘細胞ペアのHi-Cデータを比較したところ、同じ幹細胞から生み出されたペア同士の染色体テリトリー配列の相関がそれ以外に比べ高い傾向にあることが分かった。娘細胞ペアの1細胞RNA-seq解析の解析が終了し、娘細胞ペアの片方のtranscriptomeが多能性幹細胞より下流の骨髄球系前駆細胞の特徴を示すものや娘細胞の両方が前駆細胞の特徴を示すペアが同定され、非対称性分裂の実態が明らかになりつつある。現在はHi-Cデータの解析を進めており、RNA-seqから得られた分裂様式をクロマチン高次構造の観点から検証を進めている。すでに若齢造血幹細胞の娘細胞ペアに加えて加齢造血幹細胞の娘細胞ペアのHi-Cデータの取得を終了している。また、DNAメチル化阻害剤治療の抵抗性に関わる分子としてDNMT1ユビキチンリガーゼTOPORSを同定した。TOPORSを阻害することによりDNAメチル化阻害剤の効果を増強することが可能であり、治療への応用の可能性が示唆された。分担研究者の北村は、造血器腫瘍で認められるC末端欠失型ASXL1変異(ASXL1-MT)の機能解析を行い、ASXL1-MTノックインマウスでは炎症性マクロファージが増加し、動脈硬化が増悪することを明らかにし、シングルセルRNA-seq解析などにより免疫細胞異常の詳細明らかにしつつある。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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