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2019 Fiscal Year Annual Research Report

全能性消失時のエピゲノム制御機構の解明

Planned Research

Project AreaProgram of totipotency: From decoding to designing
Project/Area Number 19H05754
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

井上 梓  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60814910)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山口 新平  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80740795)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2024-03-31
Keywords全能性 / 父母アレル非対称性 / ヒストン修飾
Outline of Annual Research Achievements

受精卵は、胚体組織と胚体外組織の両方に分化可能な潜在能力である全能性を有する。この全能性は、内部細胞塊(ICM)と栄養膜細胞(TE)への最初の分化が生じる胚盤胞期までに消失する。全能性の維持と消失には、エピゲノムの可塑性の維持と不可逆的な変化がそれぞれ重要と考えられるが、その分子実体は不明である。
本研究では、受精卵の父母アレルが有する機能の違いに着目して、全能性の理解に向けた研究を進めている。受精卵のエピゲノムの大きな特徴に、父母アレル間のヒストン修飾のゲノムワイドな非対称性がある。これまでの研究をつうじて、多くのヒストン修飾は受精後のリプログラミングにより父母アレル間非対称性を失うこと、その一方で、着床前発生をつうじて非対称性を維持するヒストン修飾も一部に存在することがわかってきた。そこで本研究では、全能性の維持から消失期にかけての父母アレル特有のヒストン修飾動態の解析と、その機能解析を行っている。
本年度は、以下の研究を進めた。
井上は、卵から着床前発生をつうじて母性アレル特異的に維持されるヒストン修飾H3K27me3の確立・維持・消失機構に関して研究を進めた。今年度は、ポリコーム抑制複合体の機能に重要なヒストンH2Aのユビキチン化修飾(H2Aub)のアレル特異的な初期発生動態を解析し、H2Aubが母性H3K27me3の確立および維持に重要な役割を果たしていることを見出した。
山口は、全能性に類似した性質を示す2細胞期胚様胚性幹細胞(2CLC)において、rRNAプロセシング関連遺伝子の欠損がESCから2CLCへの移行を促進すること、および、この移行はp53を通じて制御されていることを見出した。また、初期胚発生およびES細胞樹立過程における、父母アレルが有する機能の違いについての解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(井上)全能性期に特徴的なエピゲノムの確立と維持に、ポリコーム抑制複合体1と2による二つの異なるヒストン修飾の相互協力が必要であることが見えてきた。さらに、この二つのヒストン修飾は、全能性が消失する時期において、ゲノムワイドに異なる分布を示すことを見出した。このような特殊なエピゲノム状態と全能性との間に機能的な関連があるのか、興味深い。このように、新規の知見と疑問が生み出されており、進捗は順調と言える。
(山口)2CLCというin vitroモデルを利用して、全能性細胞の移行を制御する全く新しい機構を発見しつつある。ストレス応答が異なる多能性の移行に機能している証拠が得られており、その背後にある分子機構にアプローチする準備が整った。

Strategy for Future Research Activity

【井上 計画-1】独自に作成した非典型ポリコーム抑制複合体1 (variant PRC1)の変異体を用いて、H2Aubがどのように母性H3K27me3の形成と維持に機能するのかを詳細に解析する。
【井上 計画-2】全能性の研究に有用な新規の生殖工学技術を開発する。
【山口 計画-1】2CLCをモデルに用いて、p53の下流で生じている現象、特に細胞周期と複製ストレスに着目して研究を展開する。
【山口 計画-2】雄性単為発生胚と雌性単為発生胚ではES細胞樹立効率が異なることを見出している。そこでこれらの単為発生胚の着床前初期胚発生とES細胞樹立過程の違いを解析することで、全能性消失期における父母アレルの働きの違いを明らかにする。

  • Research Products

    (17 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 9 results)

  • [Int'l Joint Research] Harvard Medical School(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Harvard Medical School
  • [Int'l Joint Research] National Taiwan University(その他の国・地域(台湾))

    • Country Name
      その他の国・地域
    • Counterpart Institution
      National Taiwan University
  • [Journal Article] Allelic H3K27me3 to allelic DNA methylation switch maintains noncanonical imprinting in extraembryonic cells2019

    • Author(s)
      Chen Zhiyuan、Yin Qiangzong、Inoue Azusa、Zhang Chunxia、Zhang Yi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 5 Pages: 7246

    • DOI

      10.1126/sciadv.aay7246

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Loss of Ikbkap/Elp1 in mouse oocytes causes spindle disorganization, developmental defects in preimplantation embryos and impaired female fertility2019

    • Author(s)
      Yang Kuo-Tai、Inoue Azusa、Lee Yi-Jing、Jiang Chung-Lin、Lin Fu-Jung
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 18875

    • DOI

      10.1038/s41598-019-55090-1

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Acyl-CoA synthetase 6 regulates long-chain polyunsaturated fatty acid composition of membrane phospholipids in spermatids and supports normal spermatogenic processes in mice2019

    • Author(s)
      Shishikura Kyosuke、Kuroha Sayoko、Matsueda Shinnosuke、Iseki Hachiro、Matsui Takeshi、Inoue Azusa、Arita Makoto
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 33 Pages: 14194~14203

    • DOI

      10.1096/fj.201901074R

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Intergenerational epigenetic inheritance in mammals2020

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      京都大学iPS研究所(CiRA) retreat 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Maternal epigenetic inheritance by maternal histones2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      中国科学院北京校
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Intergenerational epigenetic inheritance by maternal histones2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      清華大学
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 母性ヒストンによるエピゲノム遺伝機構2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      第91回日本遺伝学会
    • Invited
  • [Presentation] 母性ヒストンによるエピゲノム遺伝機構2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      大阪大学蛋白質研究所セミナー「細胞運命を決定する核空間制御」
    • Invited
  • [Presentation] 母性ヒストンによるエピゲノム遺伝機構2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      遺伝研研究会「有性生殖に関わる染色体・クロマチン・核動態に関わる研究」
    • Invited
  • [Presentation] 胎盤特異的インプリンティングの制御機構2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会
  • [Presentation] Transition to 2 cell embryo-like state by stress-induced p53 activation in mouse ESC2019

    • Author(s)
      山口新平
    • Organizer
      第13回若手研究フォーラム
    • Invited
  • [Presentation] Stress-dependent activation of p53 induces the transition to 2-cell embryo-like state of mouse ESC2019

    • Author(s)
      山口新平
    • Organizer
      新学術領域・全能性キックオフシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] p53ファミリーによるES細胞の未分化状態制御2019

    • Author(s)
      山口新平、前田 隆寛
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] Stress-dependent activation of p53 induces the transition to 2-cell embryo-like state of mouse ESC2019

    • Author(s)
      山口新平、前田 隆寛
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] Placenta-specific imprinting regulated by maternal histones2019

    • Author(s)
      井上梓
    • Organizer
      新学術領域・全能性キックオフシンポジウム
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27   Modified: 2022-08-19  

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